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耐药困境下的新突破：索托克拉单药治疗BTKi经治CLL/SLL患者取得优异疗效与可控安全性

06月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）作为一类进展相对缓慢的B细胞恶性疾病，近年来因布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）及BCL2抑制剂（BCL2i）等靶向药物的普及，患者的生存预后与生活质量已获得长足进步。然而，对于既往接受过BTKi和/或免疫化疗后出现疾病进展或不耐受的复发/难治性（R/R）患者而言，后续可选方案十分匮乏，且这类人群中常合并TP53异常、IGHV未突变、BTK突变等高危因素，导致预后更不乐观。因此，临床上迫切需要探索兼顾高效与低毒的新型治疗策略。

索托克拉的分子优势与临床研究设计

新一代BCL2抑制剂索托克拉通过优化分子结构，在临床前研究中表现出较第一代BCL2i更强的靶蛋白结合亲和力、更高的选择性以及明显缩短的半衰期。2025年美国血液学会（ASH）年会上公布的一项中国Ⅱ期关键研究（BGB-11417-202；NCT05479994），系统评估了索托克拉单药在BTKi经治的R/R CLL/SLL患者中的价值，为填补国内这一治疗空白提供了扎实的本土数据。

该研究为开放标签、单臂、多中心设计，共入组100例既往接受过BTKi治疗后失败或不耐受、且未使用过任何BCL2i的R/R CLL/SLL患者（免疫化疗失败为非必需条件）。给药方案为每日口服索托克拉，逐步爬坡至320 mg目标剂量后持续治疗，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。主要终点为独立评审委员会（IRC）依据2018 iwCLL（CLL）或2014 Lugano（SLL）标准评估的总缓解率（ORR）。

患者人群：高风险特征显著

入组患者的中位年龄为64.5岁，既往治疗线数中位值为2线，其中27%经历了≥3线治疗，46%曾同时暴露于BTKi与CD20单抗。高危生物学特征比例突出：可评估者中，IGHV未突变者占62.8%（54/86），携带del(17p)和/或TP53突变者占38.1%（37/97），存在BTK突变者达25.5%（25/98）。这一人群真实反映了临床实践中BTKi经治失败后的难治现状。

疗效数据：深度缓解覆盖高危亚组

截至2025年2月7日，中位随访14.4个月。主要终点方面，IRC评估的ORR为76.0%，其中完全缓解（CR）率达19.0%，中位至缓解时间（TTR）为3.7个月。

各高风险亚组的缓解率同样令人鼓舞：

IGHV未突变患者：ORR 74.1%；
del(17p)和/或TP53突变患者：ORR 70.3%；
BTK突变患者：ORR 72.0%。

以上结果表明，即使携带传统不良预后标志物，索托克拉单药仍能为患者带来明确的临床获益。

深度分子学缓解方面，探索性终点显示最佳外周血uMRD4（灵敏度10⁻⁴）阴性率达到49.0%（49/100），即接近半数患者达到了流式细胞术可检测极限以下的缓解深度，中位至uMRD4时间为5.8个月。中位缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）均尚未成熟，提示持续的疾病控制潜力。

安全性：风险可控，依从性良好

常见治疗期间出现的不良事件（TEAEs）（发生率≥30%）包括中性粒细胞计数降低（54.0%）、血小板计数降低（41.0%）、贫血（33.0%）、高尿酸血症（33.0%）和白细胞计数降低（30.0%）。≥3级TEAEs总体发生率为61.0%，其中发生率≥10%的包括中性粒细胞计数降低（33.0%）、肺炎（17.0%）、血小板计数降低（11.0%）和白细胞计数降低（10.0%）。

肿瘤溶解综合征（TLS）管理：全队列未观察到临床TLS，实验室TLS发生率为4.0%（均为3级），中位3.5天内缓解，未导致治疗中断或死亡。这说明在规范化预防措施下，索托克拉的TLS风险处于可控范围。

治疗调整与停药：因TEAEs导致剂量降低者仅占5.0%，因不良事件中止治疗者占6.0%，显示出较高的治疗依从性。严重不良事件（TSEAEs）发生率为38.0%。5例患者（5.0%）死于TEAEs，但经研究者判断均与治疗无关。

总结

BGB-11417-202研究证实，索托克拉单药在中国经多线治疗、伴有高危遗传学特征的R/R CLL/SLL患者中，可诱导高达76%的ORR和49.0%的uMRD4率，且疗效覆盖各类高危亚组。其安全性特征可管理，治疗中断率低，为难治性患者群体提供了极具潜力的新选择。

专家点评

陈丽教授指出，BGB-11417-202研究对中国BTKi经治CLL/SLL的临床实践具有多重重要意义。

填补极高危人群的循证空白

该研究入组患者中，27%既往接受过≥3线治疗，46%曾同时使用BTKi与抗CD20单抗，且高危基因型比例极高——62.8%为IGHV未突变，38.1%伴del(17p)/TP53突变，25.5%携带BTK突变。这类传统上被视为预后极差的人群，索托克拉单药仍能取得76%的ORR和19%的CR率，各高危亚组缓解一致，为BTKi进展后选择极有限的医生和患者提供了迫切需要的循证依据。

分子优化带来安全性飞跃

索托克拉通过精准分子设计，实现了对BCL2更高的选择性（BCL-2/BCL-XL选择性比达1:2000，为维奈克拉的6倍），从机制上显著降低了抑制BCL-XL所致的血小板减少等脱靶毒性。同时，约5小时的短半衰期（维奈克拉为26小时）有利于快速起效并避免药物蓄积，进而降低TLS风险。这些理论优势在本研究中得到充分印证：无临床TLS，实验室TLS仅4.0%且迅速缓解；≥3级血小板减少仅11.0%；剂量降低率（5.0%）和治疗中断率（6.0%）均处于低位。

深度缓解助推治疗模式转型

49.0%的uMRD4阴性率提示，索托克拉有望支撑CLL/SLL从“持续治疗”走向“固定疗程”的策略转变。

立足中国患者的本土创新

作为百济神州自主研发的1类新药，索托克拉的研发全程紧扣中国人群特征，充分验证了在中国高危患者（如BTKi经治、TP53突变等亚组）中的获益。其获批将实质性推动中国CLL/SLL治疗指南的更新，并显著提升患者的治疗可及性与长期预后。

专家简历

陈丽

教授，医学博士，硕士生导师

上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科副主任医师
中国医学救援协会血液学分会常务委员
上海市医学会输血专科分会青年委员
上海市中西医结合学会血液病专业委员会委员
主持及参与多项国家自然科学基金，市卫健委科研项目，国家高技术研究发展计划（863计划）
获2019年度高等学校科学研究优秀成果奖（自然科学奖）二等奖

责任编辑：肿瘤资讯-Mathilda
排版编辑：肿瘤资讯-wangr