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索托克拉联合方案一线治疗CLL/SLL：100% uMRD4率引领治疗新模式

06月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是一种惰性B细胞肿瘤。近年来，随着靶向药物的广泛应用，其治疗格局已发生根本性改变。BTK抑制剂与BCL2抑制剂联合方案显著提升了患者的疗效和生存，但如何实现更深的缓解、克服高危因素，并探索有限周期治疗路径，仍是当前临床研究的热点与难点。

新一代BCL2抑制剂索托克拉（Sonrotoclax）因具有更高的BCL2亲和力、更好的选择性以及更短的半衰期，被认为具备突破现有治疗瓶颈的潜力。在2025年美国血液学会（ASH）年会上，BGB-11417-101研究公布了索托克拉联合新一代BTK抑制剂泽布替尼与CD20单抗奥妥珠单抗一线治疗CLL/SLL的初步数据，结果令人振奋。

研究设计与患者特征

该研究是一项1/1b期剂量递增/扩展试验，本次报告聚焦于接受泽布替尼+奥妥珠单抗+索托克拉（320 mg）联合治疗的初治CLL/SLL患者队列。截至2025年5月16日，共纳入15例患者。治疗方案为：第1周期开始口服泽布替尼并静脉输注奥妥珠单抗；第2周期第1天起加用索托克拉，逐步爬坡至320 mg。治疗持续至疾病进展、出现不可耐受毒性，或完成15个周期后经二代测序（NGS）确认达到外周血不可检测微小残留病（uMRD4，即每10,000个白细胞中CLL细胞少于1个）。

15例患者中位年龄62岁，53%为男性，67%为白种人。基线时，7%的患者肿瘤负荷较高，67%存在IGHV未突变状态。

疗效结果：深度缓解，快速达标

中位随访14.6个月，在10例可评估疗效的患者中：

客观缓解率（ORR）达100%；
完全缓解（CR）及伴骨髓恢复不完全的CR（CRi）率高达60%。

在完成15个周期MRD评估的10例患者中：

流式细胞术（FC）检测的最佳uMRD4率达到100%（10/10）；
NGS检测的最佳uMRD4率为80%（8/10，2例数据缺失）；
从达到索托克拉目标剂量至实现uMRD4的中位时间仅为2.7个月，提示方案能诱导快速且深度的分子学缓解；
未报告任何无进展生存期（PFS）事件，所有达到uMRD4的患者均保持缓解状态。

安全性：可控可管理，无临床TLS

研究中未达到最大耐受剂量。最常见的治疗期间不良事件（TEAEs）为中性粒细胞减少症（80%）、恶心（47%）、输液相关反应（40%）、血小板减少症（40%）、疲劳（33%）、头痛（33%）和失眠（33%）。其中≥3级中性粒细胞减少发生率为73%，但未导致治疗中断或死亡。

关键安全性发现包括：

无治疗相关死亡；
没有患者因不良事件停用任何研究药物；
肿瘤溶解综合征（TLS）风险可控：仅1例在开始索托克拉前出现实验室TLS，在剂量爬坡期间及之后未观察到任何临床或实验室TLS事件。

专家点评：

迈向“深度缓解+有限疗程”的新范式

陈丽教授指出，该三药联合方案的初步数据从多个维度回应了当前CLL/SLL一线治疗的核心问题：

疗效层面，100%的ORR和60%的CR/CRi率，尤其是100%的FC-uMRD4率，意味着在有限疗程内几乎所有可评估患者都达到了目前检测极限以下的深度分子学缓解。中位2.7个月即实现uMRD4，体现了“快速深度缓解”的潜力，有助于减轻患者疾病负担和心理压力。
安全性层面，虽然≥3级中性粒细胞减少症发生率较高，但在含强效BCL2抑制剂和CD20单抗的联合方案中并不意外，且未导致治疗中断或死亡，说明其可管理。更值得肯定的是，全程未发生与索托克拉相关的临床或实验室TLS。索托克拉因半衰期显著缩短（约5小时），可能从根本上降低了药物蓄积及TLS风险，简化了临床管理流程，提升了治疗便利性与安全性。
治疗理念层面，该研究强化了“MRD指导治疗”的理念。以uMRD4作为固定疗程治疗的停药依据，初步显示患者达到深度缓解后能保持缓解状态，为未来探索“深度缓解后停药观察”的有限疗程策略提供了早期支持。这有望在保证疗效的同时，减少长期用药的毒性累积、提高生活质量并减轻经济负担。

目前研究样本量较小（15例），随访时间相对有限（中位14.6个月），长期疗效持久性、停药后缓解维持时间以及更大样本量下的安全性特征，仍需后续扩大研究及Ⅲ期临床试验（如正在进行的CELESTIAL-TN CLL研究）进一步验证。尤其是三药联合相较于双药联合的增量获益与风险比，需要在头对头设计或更大规模人群中细致评估。

总结

索托克拉作为新一代BCL2抑制剂，凭借更强的效力和更优的安全性特征，与泽布替尼、奥妥珠单抗组成的三药方案，在初治CLL/SLL患者中展现了迈向“深度缓解+有限疗程”治疗范式的巨大潜力。这项早期研究为后续关键性临床试验奠定了坚实基础，也让临床对改变CLL/SLL治疗格局的新选择充满期待。

专家简历

陈丽

教授，医学博士，硕士生导师

上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科副主任医师
中国医学救援协会血液学分会常务委员
上海市医学会输血专科分会青年委员
上海市中西医结合学会血液病专业委员会委员
主持及参与多项国家自然科学基金，市卫健委科研项目，国家高技术研究发展计划（863计划）
获2019年度高等学校科学研究优秀成果奖（自然科学奖）二等奖

责任编辑：肿瘤资讯-Mathilda
排版编辑：肿瘤资讯-wangr