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刘理礼教授：安罗替尼联合EGFR-TKI重塑晚期NSCLC耐药后治疗格局

07月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）显著改善了EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存预后，但获得性耐药仍是的临床痛点。耐药后的疾病进展模式呈现出高度的生物学异质性，通常被划分为快速进展、局部进展与缓慢进展。对于缓慢进展这一特殊亚型，临床面临着棘手的治疗困局：过早全面转换为系统性化疗不仅耐受性差，还可能过早消耗后线治疗资源；而勉强维持原单一靶向方案，又难以有效遏制肿瘤负荷的隐匿攀升。

为打破这一僵局，以多靶点抗血管生成药物安罗替尼联合EGFR-TKI的策略应运而生。该策略通过重塑肿瘤微环境与双通路阻断，展现出强力的协同抗肿瘤效能，为缓慢进展患者带来了延长TKI跨线获益的新希望。空军军医大学唐都医院张丽医生分享了一例晚期肺腺癌患者在EGFR-TKI治疗出现缓慢进展后，采用安罗替尼联合EGFR-TKI治疗成功实现生存获益延长的典型病例。本文对该病例进行梳理，并特别邀请空军军医大学唐都医院刘理礼教授、黄晓峰教授结合最新临床循证数据对该治疗策略进行深度点评，以期为临床个体化诊疗路径的优化提供参考与启示。

刘理礼教授

空军军医大学唐都医院

副教授，副主任医师，硕士研究生导师
空军军医大学唐都医院肿瘤科一病区负责人
陕西省抗癌协会肿瘤转移专业委员会副主任委员
陕西省抗癌协会药物专业委员会副主任委员
肺癌和胃癌的精准治疗，开展胸腹腔热灌注治疗1万人次
获得唐都医院重大临床科研项目，在国际热灌注杂志发表SCI 4篇
肿瘤转移和耐药的机制研究，主持国家自然科学基金4项
中国吴阶平基金1项，中国博士后基金特别资助项目1项
获得学校精英人才资助计划
以第一或通讯作者发表SCI论文30余篇

黄晓峰教授

空军军医大学唐都医院

空军军医大学唐都医院肿瘤科副主任医师
陕西省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会委员
陕西省抗癌协会肿瘤综合治疗委员会委员
陕西省抗癌协会抗肿瘤药物治疗委员会委员
陕西省抗癌协会黑色素瘤专业委员会委员
中国中药协会抗肿瘤药物治疗委员会委员
陕西省保健协会肿瘤多学科协作专委会委员
陕西省预防医学会肿瘤预防专业委员会委员
陕西省研究型医院学会肿瘤专业委员会委员
陕西省日间医疗学会化疗专业委员会委员

张丽教授

空军军医大学唐都医院

空军军医大学唐都医院肿瘤科住院医师
陕西省日间医疗学会化疗分会委员
陕西省日间医疗学会胸部微创治疗分会委员
陕西省抗癌协会肿瘤标志专委会委员
陕西省抗癌协会肿瘤化疗专委会委员
陕西预防医学会肿瘤预防委员
陕西省健康管理研究会消化道肿瘤委员

患者病程发展及治疗策略

1. 患者基本信息与初诊情况

● 基本信息：男性，69岁，职工，PS评分为0分。既往有垂体炎手术史。主诉为确诊右肺癌2年余就诊。

● 2023年6月检查与诊断：

支气管镜提示右肺上、中叶管腔狭窄，可见炭沫/灰沫沉着。
CT活检提示右肺中叶占位性病变，考虑肺癌伴阻塞性肺炎及纵隔淋巴结肿大；右肺小叶间隔结节状增厚，考虑癌性淋巴管炎；双肺多发结节，考虑转移瘤。

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病理与基因检测：确诊为腺癌，基因检测提示 EGFR exon19缺失（丰度8.6%）。

图片2.png

最终临床诊断：右肺腺癌（cT4N3M1c IVB期），EGFR exon19缺失，伴右肺广泛癌性淋巴管炎、骨转移、右侧胸膜转移、右肺阻塞性肺炎。

2. 治疗策略与病程发展时间线

● 一线治疗与缓慢进展（2023.06 - 2025.03）：

用药：2023年6月30日开始口服甲磺酸奥希替尼（80mg，每日1次），期间无不良反应。
疗效：2023年9月复查，疗效评价为部分缓解（PR）。

一线PR.png

疾病进展：2024年6月复查发现右肺中叶病变及阻塞性肺炎范围略增大，血肿瘤标志物（CEA）缓慢升高，评估为疾病缓慢进展。

2024年7月至12月，影像学保持稳定，但血CEA缓慢升高。至2025年3月复查，影像学提示肺部原发灶较前增大，确认存在缓慢进展。

一线进展.png

● 二线治疗（A+T方案）及后续进展（2025.03 - 2025.12）：

用药：2025年3月开始采取“A+T”联合方案，即盐酸安罗替尼（8mg，d1-14）联合甲磺酸奥希替尼（80mg，每日1次），期间无不良反应。
疗效：联合安罗替尼治疗期间复查提示疾病稳定。

二线疗效.png

再次进展：2025年12月影像学检查提示病变增大。联合安罗替尼为患者增加了9个月的PFS。

二线再次进展.png

● 三线治疗（2025.12起）：

2025年12月再次基因检测：
EGFR exon19缺失：c.2240-2257del，p.L747-P753delinsS，丰度14.87%；
RBM10 exon20：c.2301del，
p.(Q767Hfs*35)，丰度：15.87%；
PD-L1 TPS<1%。
2025年12月30日，调整治疗方案为：埃万妥单抗注射液+培美曲塞二钠+卡铂。

专家点评

刘理礼教授：本病例展示了一例EGFR突变晚期肺腺癌患者在第三代EGFR-TKI奥希替尼一线治疗出现获得性耐药、发生缓慢进展后，及时联用多靶点抗血管生成药物安罗替尼，成功延长TKI类药物临床获益时间的典型诊疗过程。

一、临床背景与耐药模式的识别

EGFR基因突变是晚期NSCLC的核心驱动因素，尽管第三代EGFR-TKI（如奥希替尼）已成为一线标准治疗，但获得性耐药的发生仍不可避免。临床研究观察到，EGFR-TKI一线治疗后的进展模式具有异质性，通常可分为快速进展、局部进展以及缓慢进展。

本病例中的患者在奥希替尼治疗12个月后，表现为肿瘤标志物（CEA）持续缓慢升高，随后影像学提示原发灶略有增大，但患者全身状态（PS评分0分）及临床症状保持稳定。这种影像学小幅度进展伴症状稳定的表现符合典型的“缓慢进展”模式。针对此类患者，若能精准干预耐药早期的生物学变化，往往能实现更长的PFS获益。

二、CTONG-1803研究提供的循证医学证据

为应对TKI耐药挑战，CTONG-1803（ALTER-L001）研究¹探索了多靶点抗血管生成抑制剂安罗替尼联合原EGFR-TKI的策略。其理论基础在于抗血管生成药物不仅能改善肿瘤微环境，还可能通过下调相关信号通路与TKI产生协同抗肿瘤作用。这是一项单臂、多中心、II期研究，针对一线接受EGFR-TKI后出现缓慢进展、局部进展或潜在疾病进展的患者。治疗方案为口服安罗替尼（12mg，连用2周停1周）联合原EGFR-TKI给药方案。共入组119例患者，其中90.8%属于缓慢进展类型。前序使用的TKI类型中，一代/二代TKI占73.1%，三代TKI（主要是奥希替尼）占26.9%。

研究结果显示，对于TKI治疗后进展的患者（n=117），联用安罗替尼的中位PFS达到9.2个月。在三代TKI（如奥希替尼）耐药的人群亚组中，该联合方案的中位PFS达到了10.4个月。全组疾病控制率（DCR）高达88.0%，且58.1%的患者观察到肿瘤进一步缩小。数据对比表明，安罗替尼联合原TKI的获益在数值上优于联合化疗或序贯化疗方案²。

专家点评

黄晓峰教授：本病例患者在确认缓慢进展后，治疗策略并未立即转向系统化疗，而是基于循证依据采用了安罗替尼联合奥希替尼方案。患者在联合用药后再次实现了9个月的无进展生存，极大程度上推迟了化疗的介入时间。在长达数月的联合治疗期间，患者未出现明显不良反应，保证了较高的生活质量。

该病例的成功诊疗验证了安罗替尼联合EGFR-TKI模式在EGFR突变NSCLC缓慢进展阶段的临床价值。对于临床医师而言，不仅要关注是否耐药，更应通过定期的影像学与液体活检（如CEA、循环肿瘤DNA）监测，细化评估耐药后的进展模式。

CTONG-1803研究与本病例共同证明：对于症状稳定、仅表现为肿瘤负荷轻微增加的缓慢进展患者，维持原TKI治疗并联合抗血管生成药物，是一种高效、低毒且符合精准医疗理念的优选策略。这种“分层管理、动态调整”的模式，对延长晚期肺癌患者的长生存期具有重要参考意义。

参考文献

1. Chen HJ, Tu HY, Hu Y, et al. A phase II trial of anlotinib plus EGFR-TKIs in advanced non-small cell lung cancer with gradual, oligo, or potential progression after EGFR-TKIs treatment (CTONG-1803/ALTER-L001). J Hematol OncolJ Hematol Oncol. 2025;18(1):3. doi:10.1186/s13045-024-01656-0
2. Chang Q, Xu J, Qiang H, et al. EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor (TKI) Combined With Concurrent or Sequential Chemotherapy for Patients With Advanced Lung Cancer and Gradual Progression After First-Line EGFR-TKI Therapy: A Randomized Controlled Study. Clin Lung Cancer. 2021;22(3):e395-e404. doi:10.1016/j.cllc.2020.06.005

责任编辑：肿瘤资讯-丹忱
排版编辑：肿瘤资讯-htt