肺癌是目前全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，而骨骼是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）常见的转移部位，骨转移发生率约为30%-40%[1]。在免疫治疗时代，尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）显著改善了晚期肺癌患者的生存，但临床数据显示，伴有骨转移的患者对免疫治疗的响应率往往低于无骨转移患者，且生存获益受损[2]。在一项纳入1,959位接受后线免疫治疗的晚期NSCLC患者中，骨转移患者的中位总生存期（mOS）缩短40%-60%[3]。这一现象在中国骨转移NSCLC患者中同样存在，在一项纳入144位接受免疫治疗的晚期NSCLC中国患者中，骨转移患者的死亡风险是无骨转移患者的2倍以上[4]。上述现象表明，骨转移灶似乎形成了一个“免疫冷”微环境，甚至可能对全身抗肿瘤免疫产生抑制作用。近期发表于Cancer Cell的最新成果显示骨保护药物RANKL抑制剂地舒单抗有望逆转骨外免疫抑制、与免疫治疗协同增效，带来全身获益[5]。
基于此，【肿瘤资讯】特邀重庆大学附属肿瘤医院廖星芸医生分享一例晚期肺癌伴全身多发骨转移的病例。该患者在一线治疗初期接受化疗联合免疫及双膦酸盐治疗，肺部病灶控制欠佳（SD）；而在将骨保护药物调整为地舒单抗后，在原全身抗肿瘤方案不变的基础上，肺部病灶迅速缩小达到部分缓解（PR），并且PR状态维持至今已超1年。这充分体现了地舒单抗对免疫治疗的协同增效作用。基于此，本期内容邀请了重庆大学附属肿瘤医院王江红教授对该病例进行点评，详情如下。
博士研究生重庆大学生物学博士后
重庆大学附属肿瘤医院肿瘤内科
目前发表包括SCI在内的论文10余篇，以第一作者在Advanced Science、Medcomm、Cellular & Molecular Immunology、Frontiers in Cell and Developmental Biology等杂志发表多篇文章，单篇最高影响因子24分
荣获“首届重庆青年科技人才风采大赛”三等奖
荣获“中华医学会我的病例我分享肺癌组大赛”二等奖
参编“胃癌用药指南共识”、“大细胞神经内分泌癌诊治专家共识”、“肺癌化疗共识”
主要致力于肿瘤干细胞与肿瘤免疫的相关分子机制研究，擅长肺癌、结直肠癌等肿瘤疾病的诊断及包括化疗、分子靶向治疗、免疫治疗在内的综合治疗
重庆大学附属肿瘤医院肿瘤内科 主任医师
中国抗癌协会肿瘤呼吸病学专委会委员
国际胃癌协会（IGCA）会员
重庆市抗癌协会肿瘤精准治疗专委会常委
重庆市医院协会呼吸内科管理专业委员会常委
重庆市抗癌协会康复与姑息专委会常委
重庆市医药生物技术协会分子靶向治疗专委会常委
重庆市抗癌协会肺癌专委会委员
重庆市医药卫生系统高级职称评审委员会评审专家
《中国肿瘤与临床》、《重庆医学》审稿专家
负责及参与国际、国内多中心临床研究数十项
病例介绍
基本情况
基本信息：患者男性，70岁。
主诉：咳嗽2月，发现右肺占位2天。于2024年3月10日首次就诊。
既往史：9年余前诊断“2型糖尿病”，胰岛素治疗中，血糖控制尚可。
个人史：吸烟史30+年，每日约60支；饮酒史10+年。
家族史：小叔患食管癌，二哥患膀胱癌。
体格检查：ECOG PS评分0分，右侧胸壁可见陈旧性手术瘢痕，余无特殊。
辅助检查
PET-CT（2024.3）：右肺中叶结节影（2×1.5cm），考虑肺癌；全身多处骨代谢异常，考虑骨继发恶性肿瘤。
胸部增强CT（2024.3）：右肺结节（最大者3.5×2cm），考虑转移；双侧锁骨上、纵隔及右肺门多发淋巴结（最大者2.2cm），考虑转移。
头颅增强MRI（2024.3）：右侧顶叶见一囊状影（2.2cm），囊壁结节明显强化，周围大片水肿，提示右侧顶叶脑转移。
全身ECT（2024.3）：双侧肩胛骨、肱骨、右侧锁骨、肋骨、椎体等多处浓聚，溶骨性破坏，考虑转移，左侧第2前肋疑似病理性骨折。
病理诊断： （右肺结节穿刺）低分化腺癌。免疫组化：CK7(+), TTF-1(+), NapsinA(+), ALK(D5F3), ALK-P(+), ALK-N(-), Ki-67(70%)。
分子检测： 驱动基因阴性，PD-L1高表达（PD-L1阳性肿瘤细胞百分比: 90%）。
临床诊断
右肺中叶低分化腺癌 cT2aN2M1 IVb期（脑、骨转移）。
治疗与疗效评估
第一阶段治疗（2024.3.28 - 2024.7.30）：化疗+免疫+双膦酸盐
治疗方案：2024.3.28起行PC方案化疗 + PD-1抑制剂免疫治疗作为全身治疗。2024.3.29开始伊班膦酸钠注射液 4mg + 500ml 0.9%生理盐水，Q3W作为骨保护治疗方案。2024.4开始全脑及颅内病灶姑息放疗（IMRT技术），6MV- X线照射，范围：全脑 PTV 37.5Gy/15F，颅内病灶后期推量 PGTV 15Gy/5F。
疗效评价：2024.7胸部CT示肺部病灶较前增大（3.5×2cm → 4×2cm），增大比例约14%，评效为疾病稳定（SD）。
2024.7骨ECT提示全身多处骨代谢增强，范围同前。患者诉腰部疼痛较前明显。
2024.7头颅增强MRI示右侧顶叶见一囊状影，大小约1cm，囊壁见结节，较前明显缩小，周围水肿较前明显减轻。
第二阶段治疗（2024.8.8 - 2024.10.4）：化疗+免疫+地舒单抗
治疗方案：鉴于第一阶段肺部病灶控制不佳，经MDT讨论，在患者拒绝骨放疗及骨水泥治疗的情况下，决定维持原化疗+免疫方案，仅将骨保护药物更换为地舒单抗注射液 120mg，皮下注射，Q4W。
疗效评价：
2024.10胸部CT示肺部病灶显著缩小（4×2cm → 1.5×1cm）；右肺门淋巴结显著缩小（2.2cm → 0.7cm），咳嗽较前明显减轻，无咯血，评效为部分缓解（PR）。
2024.10 骨ECT示整体范围较前稍减轻；患者腰部疼痛明显改善。
2024.10头颅增强MRI示脑部病灶缩小（1.0×0.9cm → 0.9×0.9cm）。
后续治疗
治疗方案：患者目前（2024.11至今）接受PD-1抑制剂免疫维持治疗 + 地舒单抗维持治疗。
疗效评价：
2025年6月，肿瘤标志物明显降低。
2025年10月，胸部CT示肺部病灶减小为1.2×0.9cm。头颅MRI提示稳定。全身骨显像提示骨代谢增高基本同前，患者全身无明显疼痛不适。PS评分：0-1分。评效为PR。
治疗小结
本例患者的治疗过程显示，该例伴有脑转移、骨转移及淋巴结转移的IVB期肺腺癌患者，在接受一线“化疗+PD-1抑制剂”初期疗效评价为SD，且肺部原发灶出现缓慢增长。但在2024年8月将双膦酸盐换为地舒单抗强化骨保护治疗后，患者病情出现显著转机：原发灶从增长转为显著缩小（从4 x 2 cm降至1.5 x 1cm），骨转移症状明显改善，疗效评估提升至PR。在后续长达一年的免疫联合地舒单抗维持治疗中，患者不仅肺部病灶持续缩小至 1.2 x 0.9 cm，脑部及骨转移灶亦同步好转。这一过程充分体现了地舒单抗与免疫治疗协同增效的潜在价值，其加入不仅有效控制了局部症状，更助力患者实现了从局部到全身的深度获益。
专家点评
本病例是一例典型的晚期肺癌伴多发骨转移治疗案例，其最大的亮点在于：在全身抗肿瘤方案（化疗+免疫）未变的前提下，仅将骨保护药物由双膦酸盐更换为地舒单抗（RANKL抑制剂），患者的肺部原发灶即从SD转变为PR，且在后续维持治疗中尺寸进一步缩小，PR状态至今已超1年。这一临床现象生动地印证了地舒单抗在肺癌骨转移治疗中不仅具有局部骨保护作用，更具有潜在的免疫协同增效价值。
最新发表在Cancer Cell上的研究揭示，骨转移灶会驱动骨外病灶对免疫检查点抑制剂（ICI）产生耐药[5]。其机制在于，骨转移灶中的肿瘤细胞刺激破骨细胞过度活跃，产生大量的骨桥蛋白（OPN）。OPN作为一种循环信使，进入血液系统并远程作用于骨外肿瘤（如肺原发灶），通过损害前体耗竭性T细胞（Tpex），抑制CD8+ T细胞的浸润和功能，从而导致全身性的免疫抑制。作为全人源RANKL单克隆抗体，地舒单抗能精准阻断RANKL通路，通过抑制RANKL，从源头阻断了“RANKL恶性循环 - 破骨细胞 - OPN - 骨外病灶免疫抑制”这一免疫抑制轴，发挥了独特的免疫调节功能，从而恢复肿瘤对ICI治疗的敏感性。
在本病例的第一阶段，患者使用双膦酸盐，肺部病灶仅维持SD，且有增大趋势。第二阶段更换为地舒单抗后，肺部病灶持续减小，疗效评估快速达到PR并且维持至今，并且全身骨病灶和脑部病灶均得到改善。这一病例生动地证明，地舒单抗不仅能使患者局部获益，还能通过调节“RANKL - 破骨细胞 - OPN”轴实现全身获益。
综上所述，对于晚期肺癌伴骨转移患者，起始联合地舒单抗有助于逆转骨转移诱导的免疫抑制，打破治疗瓶颈，助力患者走向长生存。
[1] Macedo F, Ladeira K, Pinho F, Saraiva N, Bonito N, Pinto L, Goncalves F. Bone Metastases: An Overview. Oncol Rev. 2017 May 9;11(1):321.
[2] Zhu Y, She J, Sun R, Yan X, Huang X, Wang P, Li B, Sun X, Wang C, Jiang K. Front Immunol. 2024 Nov 7;15:1493773.
[3] Landi, Lorenza, et al. J Immunother Cancer. 2019 Nov 21;7(1):316.
[4] Zhu, Yan-juan, et al. Lung Cancer 166 (2022): 189-196.
[5] Cheng JN, Jin Z, Su C, et al. Bone metastases diminish extraosseous response to checkpoint blockade immunotherapy through osteopontin-producing osteoclasts. Cancer Cell. 2025 Jun 9;43(6):1093-1107.e9.
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