首页 > 文章详情

BGB-B2033 I期数据ASCO首发丨梁廷波教授：GPC3×4-1BB双抗开启实体瘤免疫“精准激活”新探索

06月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

百济神州自研管线药物BGB-B2033

BGB-B2033是一款靶向GPC3和4-1BB的双特异性抗体。其中，GPC3在肝细胞癌中高表达、正常组织几乎不表达，是一个理想的肿瘤特异性靶点；4-1BB作为T细胞共刺激分子，其激动剂类药物曾因全身性毒性而难以成药。2026年ASCO年会上，由梁廷波教授牵头的BGB-B2033Ⅰ期研究1以Rapid Oral形式首次披露临床数据。该药物通过双抗设计将激动效应局限在肿瘤微环境，初步实现了“条件性T细胞激活”。值此首次数据公布之际，【肿瘤资讯】特邀浙江大学医学院附属第一医院梁廷波教授，围绕BGB-B2033的靶点选择逻辑、分子设计考量以及Ⅰ期研究的关键数据与未来方向，进行深度解读。

本期特邀专家——梁廷波教授

梁廷波教授

浙江大学医学院附属第一医院

主任医师、教授、博士生导师
浙江大学医学院附属第一医院院长

长江学者，国家杰青

卫生部有突出贡献中青年专家

国家百千万人才工程有突出贡献中青年专家

何梁何利科学技术进步奖、白求恩奖章、全国创新争先奖、谈家桢生命科学奖、吴-杨奖、药明康德生命化学研究奖获得者

浙江省特级专家

第十四届全国人大代表

全国优秀党务工作者

浙江省担当作为好干部

浙江省优秀共产党员

享受国务院特殊津贴

美国外科医师学会会员(FACS)
美国医学与生物工程学会会士（AIMBE Fellow）
中国研究型医院学会副会长兼加速康复外科主委
中华医学会外科学分会胰腺外科学组委员
中国医师协会胰腺病学专业委员会副主任委员
中国抗癌协会胆道肿瘤专业委员会副主任委员
浙江省医院协会副会长
浙江省医学会副会长
浙江省医师协会胰腺病专业委员会主任委员
全省胰腺病研究重点实验室主任
教育部胰腺疾病国际合作联合实验室主任

主持国家科技部863项目、国家自然科学基金重点项目、国家重点研发计划等科研项目30余项，以第一或通讯作者发表SCI论文300余篇，以主要完成人获国家科技进步二等奖1项，第一完成人获得教育部科技进步一等奖、浙江省自然科学奖一等奖、浙江省科技进步一等奖等省部级一等奖5项

靶点逻辑与双抗设计：将4‑1BB激动效应“关进”肿瘤微环境

Q1：GPC3在肝细胞癌中高表达、正常组织低表达，是极具潜力的靶点。将GPC3与4-1BB构建为双特异性抗体，主要基于哪些科学考量？相比其他GPC3靶向疗法，双抗形式有何独特优势？

梁廷波教授：肝细胞癌在我国发病率高，治疗手段更新迅速，尤其是免疫治疗和细胞治疗领域发展很快。GPC3是肝细胞癌中表达最为广泛的一个肿瘤抗原，针对它的研究日益增多，并涌现出一些突破性疗法，包括抗体偶联药物和双特异性抗体。

多数免疫治疗是通过阻断免疫检查点抑制剂来解除T细胞的抑制状态。而4-1BB是一个共刺激受体，属于激动剂范畴。激动剂类药物成药难度较大，因为4-1BB可能在多种正常组织中表达，一旦过度激活，可能引发全身性不良反应，尤其是Fc片段介导的毒性。因此，全球研究者一直在探索如何控制这个“潘多拉魔盒”，避免对正常细胞产生攻击。

BGB-B2033的设计思路是：利用GPC3在肝癌细胞上的高表达特性，将GPC3抗体与4-1BB抗体构建为双特异性抗体，从而在发挥激动效应的同时，将其作用范围局限于肿瘤微环境——即仅在肝癌细胞与T细胞相互作用的部位激活。这一设计既规避了全身性毒性，又实现了局部免疫激活。

分子优化与数据验证：I期结果初步支持“条件性激活”策略

Q2：第一代4-1BB激动剂曾因全身性毒性或疗效不足而受阻。BGB-B2033在分子设计上做了哪些针对性优化？本次ASCO首次披露的I期数据是否支持这一设计？

梁廷波教授：以往4-1BB激动剂的研发面临两难：要么副作用太大，要么激动效果不足、疗效有限。BGB-B2033的设计正是为了在“过强”与“过弱”之间找到平衡点——通过将激动效应限制在肿瘤微环境，避免全身性毒性，同时保证足够的T细胞共刺激信号。

从本次ASCO公布的I期数据来看，这一设计得到了初步验证。截至2025年12月10日，Part A共入组61例患者，其中60例（98.4%）为肝细胞癌，中位既往治疗线数为2线（范围1~6线）。中位随访时间3.9个月。

安全性：≥3级治疗相关不良事件发生率仅为8.2%（5例），仅1例出现剂量限制性毒性（ALT升高）且经减量后缓解。免疫介导不良事件发生率为6.6%（4例），均为1~2级。整体耐受性良好。
有效性：在59例可评估的HCC患者中，确认的客观缓解率（ORR）为20.3%（95% CI: 11.0%~32.8%），其中12例达到部分缓解；23例疾病稳定。在高于预测有效剂量的剂量组中，确认ORR达到28.9%（11/38）。12例缓解者中有10例在数据截止时仍在持续缓解。
药代/药效：血清浓度呈靶点介导的处置特征，可溶性4-1BB在高剂量组升高更明显，证实了靶点结合与免疫激活。

以上数据表明，BGB-B2033的设计策略是可行且有效的。

早期数据解读：I期研究应关注安全性、疗效信号与微环境变化

Q3：对于BGB‑B2033这类新型双抗，研究者和临床医生在解读首次人体研究数据时应重点关注哪些方面？

梁廷波教授：解读I期临床数据，研究者需要关注几个层面。

第一，安全性的充分评估。 除了常规的不良事件监测，对于双抗类药物，尤其要关注细胞因子释放综合征和脱靶效应。本次研究中免疫介导不良事件发生率较低，但中位随访仅3.9个月，长期安全性仍需持续观察。

第二，疗效信号的可靠性判断。 I期研究的样本量有限，ORR等指标会受到患者基线特征的影响。因此，除了看缓解率，还要关注缓解的持久性以及是否存在剂量‑疗效相关性。本次数据中，高于预测有效剂量组ORR达28.9%，且多数缓解仍在持续，这是令人鼓舞的初步信号。

第三，肿瘤微环境的变化。 临床前数据已支持IND申请，但人体内是否与动物实验一致，需要深入验证。我们在研究过程中对肝癌微环境进行了系统探索，利用免疫组学、转录组学等方法，动态监测用药前后免疫细胞比例和功能的变化，特别关注4‑1BB阳性免疫细胞的数量及功能改变。这些转化研究数据将为后续II期研究提供重要的科学依据。

结语

从4-1BB激动剂的全身性毒性困境，到BGB-B2033在I期研究中实现“肿瘤局部条件性激活”，GPC3×4-1BB双抗策略迈出了关键一步。梁廷波教授的精辟解读，让我们看到了这一全新机制药物在安全性与初步疗效上的积极信号。目前，BGB-B2033联合替雷利珠单抗和贝伐珠单抗的剂量探索以及单药剂量扩展正在推进中。我们期待后续研究能够进一步验证其长期疗效，为肝癌及其他GPC3阳性实体瘤患者带来新的治疗选择。

参考文献

1.Chon HJ, et al. A phase 1 study of BGB-B2033 (GPC3 x 4-1BB bispecific antibody) monotherapy in patients with selected advanced or metastatic solid tumors: First disclosure of clinical data. 2026 ASCO, abstr3016.

责任编辑：肿瘤资讯-Linda
排版编辑：肿瘤资讯-Adele

06月10日

岳养军

西安国际医学中心医院肿瘤医院 | 放疗科

实体瘤免疫“精准激活”，为实体瘤免疫治疗增光添彩！

06月08日

许慧芹

徐州医学院第二附属医院 | 肿瘤科

BGB-B2033是一款靶向GPC3和4-1BB的双特异性抗体。其中，GPC3在肝细胞癌中高表达、正常组织几乎不表达，是一个理想的肿瘤特异性靶点；4-1BB作为T细胞共刺激分子，其激动剂类药物曾因全身性毒性而难以成药