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突破移植后复发困境：艾伏尼布助力IDH1突变AML患者更长生存

06月16日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

急性髓系白血病 (AML )的治疗以强化疗为基础，对于符合条件且有明确供者的患者，异基因造血干细胞移植 (allo-HCT) 是目前公认的潜在治愈性巩固治疗手段。然而，临床实践中仍面临严峻挑战——即便部分患者经allo-HCT后获得长期缓解，仍有约30%的患者会出现疾病复发。对于移植后复发的患者，其预后较差，2年生存率不足20%，尤其是在allo-HCT后早期复发（6个月内）的患者。尽管二次allo-HCT可延长复发后的生存期，但只有少数患者能从中获益^[1]。随着AML分子机制研究的不断深入，靶向疗法的兴起为这一高危人群带来了新的治疗转机，其中艾伏尼布作为高选择性口服IDH1抑制剂，不仅在复发/难治性（R/R）AML治疗中展现出卓越疗效，更在IDH1突变AML移植后复发管理中实现了“挽救治疗”与“维持预防”的双重突破，助力IDH1突变AML移植后患者更长生存。

IDH1突变AML患者移植后复发率显著提升

异基因造血干细胞移植（alloHCT）是急性髓系白血病（AML）患者潜在治愈性治疗选择；然而，仍有相当一部分患者在alloHCT治疗后出现复发。据报道，复发患者的2年复发后生存率低于20%^[1]。

随着对于AML研究的逐渐深入，研究发现移植前存在基因突变对于患者移植后复发产生显著影响^[2]。IDH1突变作为AML患者常见的突变类型，发生率约为6%-10%。IDH1突变可催化α-酮戊二酸（α-KG）还原为癌代谢物2-羟基戊二酸（D2HG），导致造血干细胞的分化受阻，从而促进白血病的发生和进展，且该突变与移植后较差预后显著相关。据研究显示：造血干细胞移植时IDH1 R132突变和IDH2 R172 MRD阳性患者移植后复发率明显提升，并且无事件生存期（EFS）和总生存（OS）也更短^[3]。

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图1. 累积复发率

艾伏尼布的双重价值：构建移植后复发“防治一体”新体系

艾伏尼布作为针对IDH1突变的特定靶向药物，可通过特异性阻断突变IDH1酶活性，抑制D2HG蓄积、逆转细胞分化阻滞，从分子根源上抑制白血病克隆。在治疗R/R AML的关键AG120-C-001研究中，艾伏尼布单药治疗患者完全缓解或完全缓解伴部分血液学恢复（CR+CRh）率为31.8%，CR率为24%，总缓解率（ORR）为41.9%^[4]。在中国桥接研究CS3010-101中，艾伏尼布单药用于IDH1突变R/R AML患者可获得较高且持久的临床缓解：ORR达43.3%，CR+CRh率为36.7%，CR+CRh中位持续时间为19.7个月^[5]。这一系列循证证据，充分证实了艾伏尼布在IDH1突变 R/R AML中的疗效。

针对移植后复发这一临床难题，IDALLO研究^[1]为艾伏尼布在IDH1突变AML移植后复发患者中的应用提供了关键证据。该研究从法国12个中心中纳入了22例2018年6月至2021年4月期间移植后复发的≥18岁IDH1突变AML或骨髓增生异常综合征患者。结果显示，移植后复发的中位时间为5.8个月（95% CI：4.6–11.5）。ORR为40.9%（95% CI: 20.4–61.5），其中CR率为36.4%（95% CI: 16.3–56.5）。中位起效时间为40天，中位缓解持续时间为18.3个月（95% CI: 8.2–26.4）。中位随访27.4个月，患者中位总生存期（OS）为10.3个月，18个月生存率为45.5%，显著优于既往报道的移植后复发AML患者中位OS仅数个月的预后。

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图2. IDALLO研究患者OS

在安全性方面，45%的患者在艾伏尼布治疗时出现中性粒细胞减少，55%的患者出现血小板减少，3-4级中性粒细胞减少发生率为23%，无分化综合征发生，无导致停药的严重不良事件发生。艾伏尼布治疗后，无患者出现急性移植物抗宿主病。该研究结果提示，艾伏尼布可为 IDH1 突变AML移植后复发患者提供有效且安全的挽救选择，实现具有临床意义的深度缓解并转化为生存获益。

在成功控制复发后疾病的基础上，艾伏尼布的治疗价值进一步向前延伸至维持治疗领域。一项多中心、Ⅰ期临床研究^[6]探讨了IDH1突变AML患者移植后接受艾伏尼布维持治疗的疗效和安全性。研究共纳入16例在造血干细胞移植后接受艾伏尼布治疗的患者（移植后第30 ~ 90天开始艾伏尼布治疗，最多持续12个周期[28天为1周期]），疗效数据令人鼓舞——接受IVO维持治疗患者的2年非复发死亡率（NRM）为0%，2年无进展生存率（PFS）和OS率为81%和88%。安全性方面，≥3级不良事件发生率较低，仅1例患者因不良事件停止治疗，证实了长期维持治疗的可行性。该研究提示，艾伏尼布作为IDH1突变AML患者移植后维持治疗方案，在OS、PFS方面展示出较好的优势，同时耐受性良好，可用于预防AML复发。

总结

异基因造血干细胞移植作为AML患者的潜在治愈手段，移植后复发是治疗失败的主要挑战，而IDH1突变的存在进一步增加了患者移植后复发的风险。艾伏尼布的出现，精准直击IDH1突变这一核心驱动因素，通过特异性抑制突变IDH1酶活性、逆转白血病细胞分化阻滞，为IDH1突变型AML移植后复发管理提供了全新的治疗方向，打破了传统治疗的局限。在挽救治疗领域，艾伏尼布可有效诱导移植后复发患者达到临床缓解，显著延长中位总生存期，为无法耐受二次移植或传统治疗失败的患者提供了高效安全的治疗选择；在维持治疗领域，艾伏尼布亦展现出显著降低移植后患者复发风险的潜力，为患者实现长期无复发生存提供了坚实保障。相信随着研究的不断深入，艾伏尼布在AML治疗领域将发挥更大的作用，进一步改善患者的生存结局。

参考文献

1. Caillet A, Simonet-Boissard M, Forcade E, et al. IDALLO study: A retrospective multicenter study of the SFGM-TC evaluating the efficacy and safety of ivosidenib in relapsed IDH1-mutated AML after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Hemasphere. 2024 Mar 10;8(3):e44.
2. Kim HJ, Kim Y, Kang D, Kim HS, Lee JM, Kim M, Cho BS. Prognostic value of measurable residual disease monitoring by next-generation sequencing before and after allogeneic hematopoietic cell transplantation in acute myeloid leukemia. Blood Cancer J. 2021 Jun 4;11(6):109.
3. Marius Bill, Madlen Jentzsch, Lara Bischof, et al. Impact of IDH1 and IDH2 mutation detection at diagnosis and in remission in patients with AML receiving allogeneic transplantation. Blood Adv 2023 Feb 14. doi: 10.1182/bloodadvances.2021005789.
4. Daniel Aaron Pollyea, et al. Ivosidenib (IVO; AG-120) in mutant IDH1 relapsed/refractory acute myeloid leukemia (R/R AML): Results of a phase 1 study. 2018 ASCO Abstract 7000.
5. Sun M, Yin Q, Liang Y, et al. Ivosidenib in Chinese patients with relapsed or refractory isocitrate dehydrogenase 1 mutated acute myeloid leukemia: a registry study. Blood Sci. 2024 Jun 20;6(3):e00196. doi: 10.1097/BS9.0000000000000196. PMID: 38911469; PMCID: PMC11191922.
6. Fathi AT, Kim HT, Soiffer RJ, et al. Multicenter Phase I Trial of Ivosidenib as Maintenance Treatment Following Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation for IDH1-Mutated Acute Myeloid Leukemia. Clin Cancer Res. 2023 Jun 1;29(11):2034-2042. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-23-0182. PMID: 37014667.

审批码：M-TIBSO-CN-202605-00007

责任编辑：肿瘤资讯-Elva
排版编辑：肿瘤资讯-Carol