摘要：随着免疫治疗的不断演进，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局已发生深刻变革。作为首个证实“双免无化”一线治疗能够带来长生存获益的III期临床研究，CheckMate 227不仅确立了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（NIVO+IPI）在驱动基因阴性晚期NSCLC中的一线治疗地位，更通过六年随访数据验证了其“长拖尾”的生存优势。肿瘤资讯特邀复旦大学附属肿瘤医院王佳蕾教授，从临床需求与研究背景出发，深度解读CheckMate 227研究的研究数据与临床价值，探讨双免疫联合疗法如何攻克晚期NSCLC的治疗瓶颈，开启肺癌慢病化管理的新篇章。
溯源初衷：
为何探索NSCLC一线“双免无化”？
在肺癌精准治疗的时代洪流中，免疫检查点抑制剂（ICI）的出现无疑是里程碑式的突破。从最初的化疗时代跨越到免疫单药，再到免疫联合化疗，临床医生始终在探索更优的治疗解，以期让患者活得更长、活得更好。
然而，传统的含铂双药化疗方案虽然有效，但其带来的血液学毒性、恶心呕吐等副作用，始终是影响患者生活质量的掣肘。此外，部分患者对单药免疫治疗或免疫联合化疗的应答仍有待提升。在这样的临床背景下，CheckMate 227研究应运而生。CheckMate 227研究的成功，正是基于对这一临床未满足需求的深刻洞察，用坚实的循证医学证据为晚期NSCLC患者开辟了一条“双免无化”的全新生存路径。
CheckMate 227六年随访，确立长生存标杆
既往研究提示，CTLA-4抑制剂与PD-1抑制剂在临床疗效上可能存在协同效应。CheckMate 227通过联合两种不同靶点的免疫药物（纳武利尤单抗+伊匹木单抗），提升抗肿瘤活性，通过“双免”策略规避化疗相关的不良反应，改善患者的生活质量。CheckMate 227研究的6年随访数据，为我们展示了双免治疗令人振奋的长期生存图景，确立了其在晚期NSCLC一线治疗中的重要地位。
双免方案突破生存瓶颈，六年OS率达22%
CheckMate-227研究的主要结果于2019年发表于《新英格兰医学杂志》1，数据显示，在PD-L1≥1%的患者人群中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组的中位总生存期（OS）高达17.1个月，显著优于化疗组的14.9个月（HR 0.79，p=0.007），达到研究的主要终点，体现了双免联合疗法在改善患者死亡风险方面具有显著优势。
为进一步探索双免方案的长期疗效，研究者对CheckMate-227开展了多年的随访，结果显示在PD-L1≥1%人群中，双免治疗组中位5年OS率达24%（化疗组14%），6年OS率达22%（化疗组13%2,3。这充分显示了双免治疗方案的长生存获益。此外，从生存曲线可以看到后期出现较为明显的“平台”，提示双免方案表现出来较强的“拖尾效应”。
6年随访数据显示，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组中位DoR长达24.5个月，是化疗组的近4倍；27%的患者缓解持续时间高达6年，缓解患者可维持长期获益3。这也表明双免方案一旦起效，其疗效便具有持续、持久的特性。
CHESS研究作为CheckMate 227的中国桥接研究4，进一步证实了双免方案在中国人群中的有效性与安全性。研究显示，NIVO+IPI组在中国PD-L1≥1%人群中位缓解持续时间（DoR）高达29.4个月，是化疗的近7倍，展现出优异的缓解程度。这一结果表明，中国患者同样能从双免一线治疗中获得显著的生存改善，与全球人群的OS获益一致。
TFS数据揭示双免治疗持久生存获益
近期，《Journal of Thoracic Oncology》发表了CheckMate-227研究的无治疗生存期（TFS）结果5。TFS定义为从停止治疗到接受下一线系统性治疗（或死亡）的时间。这项指标的优势在于能帮助评估整个研究人群中一线治疗获益的持久性，且不受后续治疗的混杂影响，是传统OS/PFS终点指标的有力补充。
数据显示，在6年随访期内，O+Y双免组的平均TFS达12.2个月，是化疗的2倍以上（5.0个月）；未出现3级及以上TRAE患者的平均TFS也较化疗组长1倍以上（前者11.6个月，后者4.8个月）。这一数据综合反映了O+Y双免治疗的长期预后、疗效持久性和安全性。
TFS数据进一步支持了部分患者接受O+Y双免治疗后可长期脱离治疗生存，具有明确的“拖尾效应”，在延长生存的同时带来生活质量的提升。
双免治疗逆转
KEAP1/STK11突变“冷肿瘤”困境
KEAP1和STK11突变在非小细胞肺癌中发生率约为15%至20%，这类突变往往导致肿瘤微环境呈现抑制状态，形成典型的“冷肿瘤”，表现为存在大量抑制性髓系细胞、中性粒细胞、TAMs，以及CD8+T细胞缺乏、CD4+T细胞相对保留的肿瘤免疫抑制微环境，导致患者难以从单纯的PD-1抑制剂或免疫联合化疗中获益6-8。
纳武利尤单抗联合伊匹木单抗通过独特的协同机制克服了这一难题：伊匹木单抗（CTLA-4抑制剂）在免疫“启动”阶段不仅能促进T细胞活化增殖，更能通过ADCC“效应”清除微环境中的Treg细胞，解除免疫抑制，诱导KEAP1/STK11突变微环境由“冷肿瘤”向“热肿瘤”转变；纳武利尤单抗在效应阶段恢复T细胞杀伤功能，增强对肿瘤细胞的识别和杀伤，两者联合可有效克服免疫逃逸9-13。
CheckMate 227研究中关于KEAP1和STK11突变亚组的数据，虽然是探索性的，但为我们攻克这一临床难题提供了重要的启示。在KEAP1突变亚组：双免治疗组降低死亡风险达69%，4年OS率高达44%，而化疗组为0%。在STK11突变亚组：双免治疗的4年OS率可达19%（化疗组仅5%），降低死亡风险22%14。
针对KEAP1/STK11这类传统意义上的难治性突变，双免联合方案展示出了化疗加免疫无法比拟的优势。这为临床医生在面对这类棘手病例时，提供了切实可行的治疗选择，有望改写这部分患者的生存结局。
双免联合安全可控，全面提升生活质量
对于“双药”联合，临床医生往往担心毒性叠加。CheckMate 227研究表明，NIVO+IPI的安全性特征明确且可控。3-4级治疗相关不良事件（TRAE）发生率（33%）低于化疗组（36%）1。更重要的是，因不良反应导致的早期停药并未影响患者的生存获益。数据显示，在PD-L1≥1%人群中，因TRAE停药患者的4年OS率高达44%，5年OS率达39%，停药后持续缓解≥3年的比例高达53%，并未影响患者的生存获益2。这表明低剂量IPI安全可耐受，且即便因不良反应停药，患者仍能获得较好的长期生存，为临床应用提供了有力的安全性和疗效保障依据
在实践中，双免治疗的AE管理要点与传统含化疗的方案有所区别；但考虑到目前免疫检查点抑制剂已在国内临床中广泛应用，对于免疫相关AE须遵循相关指南共识，做到及早监测、及早预防、及早处理，以及必要时联合多学科综合管理，相信可较好地消除双免治疗的安全性顾虑。
总结
“十年磨一剑，双免筑长安。” CheckMate 227研究从早期的临床构想到如今六年随访数据的发布，不仅验证了“双免无化”策略的可行性，更确立了其在长期生存维度上的标杆地位。
CheckMate 227研究的成功，标志着我们在肺癌慢病化管理的道路上迈出了坚实的一步。无论是在PD-L1高表达人群中实现的超长生存，还是在PD-L1低表达及难治突变人群中取得的突破，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗都展示了全方位的治疗潜力。随着该方案在中国获批上市，我们期待这一创新疗法能惠及更多中国肺癌患者，助力实现‘健康中国2030’癌症五年生存率提升的宏伟目标。
1. Hellmann MD, et al. N Engl J Med. 2019;381:2020-2031.
2. Brahmer JR, et al. J Clin Oncol. 2023 Feb 20;41(6):1200-1212.
3. S.S. Ramalingam, et al. 2023 WCLC. OA14.03.
4. Yi-Long Wu, et al. 2024 WCLC. MA11.05.
5. Peters S, et al. J Thorac Oncol. 2025;20(10):1505-1516.
6. Garassino MC, et al. JTO Clin Res Rep. 2022;4(1):100431.
7. 2021. Abstract 4O. Presented at: ESMO Immuno-Oncology Congress, 2021.
8. Skoulidis F, et al. Nature. 2024 Nov;635(8038):462-471.
9. Skoulidis F, et al. Nature. 2024;635(8038):462-471.
10. Cheng W, et al. J Hematol Oncol. 2024;17(1):54.
11. Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):252-264.
12. Wei SC, et al. Cancer Discov. 2018;8(9):1069-1086.
13. Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):252-264.
14. Wei SC, et al. Cancer Discov. 2018;8(9):1069-1086.
7356-CN-2600065
复旦大学附属肿瘤医院胸部肿瘤内科主任
主任医师， 研究生导师
复旦大学胸部肿瘤研究所副所长
中国抗癌协会临床化疗专委会青委会副主任委员
上海市女医师协会肺癌专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专委会、血管靶向专委会、老年肿瘤防治专委会委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会常委
泛长三角胸部肿瘤联盟专业委员会副主席
中国肺癌防治联盟肺癌免疫治疗委员会常委
上海市抗癌协会脑转移瘤专委会、癌症康复与姑息治疗专委会（CRPC）、肿瘤药物临床研究专委会常委
上海市抗癌协会胸部肿瘤专委会、肺癌分子靶向与免疫专委会委员
上海市抗癌协会青年理事
美国M.D. Anderson肿瘤中心访问学者
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