“浆湖共话”是由中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组发起的系列学术交流项目 ，旨在搭建一个前沿学术分享平台，汇聚浆细胞疾病领域的权威专家并整合最新研究成果，通过深度剖析和解读相关疾病的复杂机制、诊断难题及治疗策略，促进该领域知识的广泛传播与深度应用。专题由 中山大学附属第一医院李娟教授 领衔，本期特别邀请了 北京大学人民医院路瑾教授 作为领读者，以及浆细胞疾病学组的多位专家作为解读嘉宾，就浆细胞疾病这一关键领域展开深入分析与探讨。
多发性骨髓瘤（MM）是一种具有高度异质性的血液系统恶性肿瘤，传统治疗模式下，患者的预后评估主要依赖于临床症状、影像学检查以及常规实验室指标。然而，近年来，随着检测技术的不断进步，微小残留病灶（MRD）评估逐渐成为MM诊疗中的关键环节，其不仅能够更精准地反映治疗后的肿瘤负荷，还能为患者的预后提供重要信息，甚至在部分临床试验中被用作早期替代研究终点，加速了新药的研发和批准。在精准医疗的大背景下，MRD评估的重要性日益凸显。尽管MRD评估的临床价值已获广泛认可，但其在实际应用中仍面临诸多挑战：检测技术的标准化程度有待提高、结果解读存在复杂性、与现有治疗决策的整合尚不完善、以及如何平衡检测频率与患者负担等。
基于此，本文特别邀请到 北京大学人民医院路瑾教授 领读文献《Opportunities and challenges for MRD assessment in the clinical management of multiple myeloma》，巧妙设问，启思导行。同时邀请 福建医科大学附属协和医院许贞书教授、首都医科大学附属北京朝阳医院高文教授 以及 皖南医学院第一附属医院（弋矶山医院）黄东平教授 围绕MRD的定位革新、个体化治疗指导、长期管理挑战及未来发展方向等核心议题展开深度对话，旨在为临床实践提供更精 准、有效的诊疗思路，推动MRD评估从“技术突破”真正转化为“患者获益”。
60秒get， 路瑾教授 重点导览
要点一：MRD重新定义了MM的缓解标准
·
传统完全缓解（CR）已不能满足精准评估需求
· MRD阴性CR成为新的"深度缓解"金标准
· FDA认可其作为加速新药审批的替代终点
要点二：MRD指导个体化治疗决策
· MRD阴性患者：可考虑缩短治疗时间，减少毒性
· MRD阳性患者：需要强化或延长治疗
· 高危患者需要更深层次（<10^
-6
）和更持久（>2年）的MRD阴性
要点三：多维度监测MRD是未来方向
· 骨髓MRD + 外周血PRD + PET-CT影像学多维度监测
· 动态监测比单次评估更有价值
要点四：标准化是临床应用的关键
· 统一检测方法、规范采样流程、建立标准化的MRD检测流程与多维度数据整合体系
议题一：MRD评估在MM诊疗体系中的定位革新
Q1：在传统诊疗模式中，主要依赖于临床症状、影像学检查和常规实验室指标来评估治疗效果和判断预后。而如今，MRD评估已被认为是MM诊疗的关键环节。您认为MRD评估的引入如何改变了MM诊疗的整体框架？它如何从一个补充性的检测手段转变为一个核心的诊疗决策依据？
在MM中，MRD指的是根据传统疗效标准达到CR的患者骨髓中可检测到的肿瘤负荷。2016年国际骨髓瘤工作组（IMWG）建立了治疗反应和MRD评估的共识标准； 定义CR的标准包括：血清和尿液中M成分的免疫固定结果为阴性，任何软组织浆细胞瘤的消失，以及骨髓穿刺液中浆细胞比例<5% 。免疫固定电泳阴性及软组织浆 细胞瘤消失仍然是普遍接受的终点。
然而，通过传统显微镜显示<5%骨髓浆细胞已经失去其价值，因为在过去20年中批准了19种有效的MM新药后，几乎所有免疫固定电泳阴性的患者，其骨髓浆细胞比例也<5%。事实上，2016年IMWG指南指出，应使用每次骨髓穿刺获得的第一份样本进行MRD评估，而非细胞形态学检查，以确保样本高质量且具有代表性，从而增加获得准确MRD结果的可能性。
尽管达到CR的患者预后较好，但他们仍有中等风险的疾病进展和死亡，这只能用传统方法无法检测到的残留肿瘤细胞的存在来解释。数十
年的研究证实，达到CR但可检测到MRD的患者，其生存结局与部分缓解的患者相似。最终，
MRD阴性的CR可以被视为MM中CR的新定义
。
事实上，由于残留疾病通常存在于检测限（LOD）以下的水平，研究 更倾向于使用“MRD无法检测”这一术语，而非“MRD阴性 ” 。尽管MRD无法检测并不等同于治愈，但治愈MM的道路需要实现深度且持续的MRD反应，至少在绝大多数患者中是这样的。
Q2： 2024年，FDA已将MRD阴性CR作为MM临床试验的替代性研究终点，这一举措标志着MRD评估在MM诊疗中的重要性得到了监管机构的高度认可。您如何看待这一决策对MM新药研发、临床试验设计以及患者治疗获益的具体意义？
随着MM患者生存率的提高，临床研究也变得更加复杂，需要更大规模、更复杂的试验以及更长的随访时间来证明治疗效果的改善。因此， 迫切需要找到新的替代终点，以可靠地预测生存结局，从而加速新型疗法的临床试验，并优先开发最有前景的治疗方案 。
国际骨髓瘤微小残留病终点审批独立团队（i2TEAMM）进行的荟萃分析，以及EVIDENCE和美国FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）的荟萃分析结果均支持，在治疗的第一年达到MRD阴性CR（检测灵敏度达到≥10
-5
）可作为MM患
者在所有疾病状态下获得显著临床获益的预测指标。基于这三项荟萃分析的结果，2024年4月12日，
ODAC以12比0的投票结果认为，现有数据总体上支持将MRD阴性CR作为MM患者新治疗方案加速审批的中间终点
。
除了上述患者层面和试验层面的相关性外，还有另一个重要考虑因素，即多大的MRD阴性CR率差异幅度可预测PFS显著改善。在一项对15项随机临床试验数据的荟萃分析中，MRD的检测灵敏度报告的最低值为10
-5
，对于显示出疾病进展或死亡风险降低>40%（即PFS风险比<0.60）的研究，治疗组间MRD阴性率的中位差异为21%，而对于PFS风险比≥0.60的研究，治疗组间MRD阴性率的差异仅为2.5%。这些发现表明，
MRD阴性CR率≥20%的差异可能会转化为PFS的显著改善
，但在对未来临床试验的实施达成共识之前，仍需要更好地理解这种关系，以确定一个阈值差异。
从实际角度来看，如果假设NDMM患者的标准治疗4年PFS率约为85%，且新疗法与标准治疗相比的PFS目标风险比为0.70（比上述PFS风险比0.6的目标更为保守），那么一个两臂试验在最终分析时需要总共331个PFS事件，才能在90%的检验功效下进行分析；因此，这样的试验需要960例患者，在患者入组开始后的7年（未完全功效的中期分析）到12年（完全功效的最终分析）之间得出结果。按照每月入组30例患者的典型试验入组速度，总的研究入组时间将是2.7年。再加上12个月以获得最后一例入组患者的MRD反应结果，从试验开始到MRD阴性CR终
点（获益）和安全性（风险）分析的数据截止时间将为3.7年。
因此，MRD阴性CR终点可能在理论上比PFS的中期分析提前>3年，比PFS的最终分析提前>8年，为新疗法的临床获益提供可靠的指示
。值得注意的是，在这个例子中，试验在报告MRD阴性CR终点时，也会为部分患者提供近4年的安全性数据。
从相反角度说，
尽快知道新疗法在MRD阴性CR率方面没有优越疗效也同样重要
，因为这一信息可以避免虚假期望，并减少未能超越现有标准治疗的治疗方法的开发成本。另一种可
能的应用是设计旨在改善生活质量（例如，不太强化或固定持续时间的治疗）的治疗策略的研究，依靠证明非劣效的MRD阴性CR率，从而期望在长期内显示出类似的PFS。
除了可以用MRD阴性CR终点回答的更传统研究问题（例如，三联与四联方案的比较，大剂量化疗后自体干细胞移植与CAR-T细胞的比较，巩固治疗使用与诱导治疗相同的药物或替代药物，以及更强化与不太强化的维持策略）之外，这一早期终点还有潜在的额外用途，可以
解决与患者交叉相关的各种问题。MM新疗法的随机临床试验提供了证据，
表明OS终点可能因疾病进展时患者交叉而受到干扰，将MRD阴性CR和PFS作为共同主要终点，可能更可靠地表明新方案是否可能带来OS获益
（由于患者交叉，这种获益可能无法在临床试验中正式证明）。
因此，持续的MRD阴性反应可能成为一个有意义的治疗终点，特别是在针对特定问题的单臂研究中。一个例子是治疗高危冒烟型骨髓瘤（SMM）患者，其中干预的期望结果是中位PFS持续时间，但永远不会达到；因此需要中间终点来衡量早期干预预防活动性MM的风险-获益比。高危NDMM是另一个例子：在合理的时间内，MRD持续无法检测的比例可能表明，一种新的试验性方法是否有望改善这一人群的生存结局。
议题二：MRD指导下的MM个体化治疗策略优化
Q3：在精准医疗时代下，MM的治疗目标已逐渐从传统的临床症状和影像学缓解，转向更为精细的分子生物学缓解，即MRD的评估。然而，在MM的传统疗效评估体系中，CR是重要的分级节点，是判断治疗是否有效的重要标准之一。那么，在以MRD阴性为重要治疗目标的背景下，传统CR标准是否仍具有不可替代的临床价值？
CR的当前定义与1998年确定的定义几乎相同，尽管CR的预测价值不断受到新方案疗效逐渐提高的挑战，但考虑到CR依赖于简单且广泛可用的方法，并且其使用的连续性有助于交叉研究比较， 因此当前的CR定义在未来的缓解标准中可能保持不变 。相比之下，严格意义上的CR（sCR）的评估仍存在争议，因为定义CR患者 sCR的血清游离轻链标准的预测价值有限，并且该缓解类别可能不会纳入未来的标准中。
2016年IMWG疗效标准和MRD评估是MM的突破。与其他血液恶性肿瘤中使用的标准相比，IMWG不仅提出了MRD标准，还定义了实施每个MRD标准的参考方法和最小灵敏度阈值。此后，MRD评估更为标准化，并作为终点纳入大多数临床试验和许多医院的终点指标中。此外也确立了在MM的临床试验中进行此类评估和报告MRD数据的协调国际共识建议。将MRD阴性CR作为支持MM治疗加速批准的早期终点，也说明了收集高质量和标准化MRD数据的价值。
MM代表着缓解越深、生存持续时间越长的范例。然而，在实现CR且MRD阴性方面，结果相互矛盾，因为部分
具有持续M蛋白的患者（因此不符合CR标准）无法检测到MRD，并且在一线治疗中，这些患者通常具有与MRD阴性CR患者相似的生存结局
。相
比之下，在接受CAR-T或T细胞衔接器(TCE)治疗后未检测出MRD的RRMM患者中，生存结局因CR状态而异，如上所述，这可能与该人群中EMD的发生率较高有关，而与治疗依赖性效应无关。因此，尽管
未来的缓解标准应维持“需要CR才能定义MRD阴性”的要求，但也应提供灵活性来报告MRD阴性缓解率
。
Q4：GEM2014MAIN研究显示，患者接受2年维持治疗后，MRD阴性者停药、阳性者继续治疗3年的策略可带来差异化生存获益；DRAMMATIC、RADAR等临床试验也在探索这一问题。那么，结合临床实践，您认为MRD状态是否能指导MM治疗的持续时间？
MRD反应是否能够指导治疗持续时间是当前正在临床试验中研究的一个关键问题。例如，DRAMMATIC和RADAR等试验正在探索这一问题。
其中，
GEM2014MAIN试验是最早设计来探讨这一问题的Ⅲ期研究之一
。该试验中，
332例
患者随机分配接受来那度胺和地塞米松维持治疗，部分患者联合使用艾沙妥昔单抗，治疗持续2年。对于通过NGF检测MRD达到
10
-6
灵敏度阴性的患者，治疗在2年后停止；而对于MRD可检测的患者，则继续使用来那度胺和地塞米松治疗额外3年。研究结果表明：
首先，MRD阴性患者在停止治疗后4年的PFS率为83%
（进展率17.2%）
，这为固定持续维持治疗时间提供了新的机会。尽管如此，MRD阴性并不意味着治愈，患者在考虑停
止治疗时应被告知仍存在疾病复发的风险。然而，
根据停止治疗后4年83%的PFS率，大约75%的患者（如GEM2014MAIN试验中入组的患者）可能拥有超过5年的无治疗间隔，这可能会显著减少临床和经济毒性，提高生活质量，并改善挽救治疗的选择和结果
。在目前缺乏确凿证据的情况下可以假设，一例患者基于深度且持久的 MRD反应停止治疗并在10年后复发，可认为是末线治疗的非难治性疾病。该患者将增加挽救治疗的选择，预期疗效会改善，可能会增加额外的5年PFS。达到>15年的总PFS和较长的无治疗间隔将更接近治愈MM。
其次，
早期疾病复发风险较高的患者停止治疗可能会损害其长期生存的机会
（尽管MRD无法检测）。因此，前瞻性识别MRD无法缓解的高风险患者的策略较为重要，
该问题已在PETHEMA/GEM2012MENOS65和GEM2014MAIN试验数据分析和另一项使用FORTE试验数据的研究中得到解决。这两项分析的一致结果表明，ISS 3期疾病、诊断时外周血总白细胞中CTC > 0.01%、伴随≥2种高危细胞遗传学异常和/或晚期达到MRD无法检测（即，相对于巩固治疗前）的患者MRD转阳和/或疾病进展的风险更大。
该结果与Ⅱ期MASTER试验的结果一致， 在MASTER试验中，合并≥2种高危细胞遗传学异常的患者在10 -5 灵敏度下连续两次MRD阴性后停止治疗，其结局较差 （例如，无或1个高危细胞遗传学异常亚组和有2个高危细胞遗传学异常亚组从停止治疗2年累积进展率分别为9%和47%）。同样， Ⅲ期IFM-2009试验的数据显示，在灵敏度为10 -6 且MRD无法检测且仅接受维持治疗1年的患者中，高危细胞遗传学患者的PFS远低于标危患者 。相比之下，在PETHEMA/GEM2012MENOS65试验中，对于接受维持治疗至少2年的NGF无法检测MRD（10 -6 ）患者，高危细胞遗传学异常的存在对生存结局无统计学显著影响。总之，这些结果表明， 仅深度 (<10 -6 ) 和持久（>3年）MRD缓解，随后延长维持治疗以巩固此类缓解，可能转化为高危MM患者的生存率显著增加 。
Q5：随着新型治疗方法如CAR-T细胞疗法的引入，MRD监测的复杂性增加。例如，尽管在KarMMa-3研究中ide-cel治疗后部分患者达到MRD阴性，但仍有一定比例的患者出现复发。这提示MRD监测可能需要结合其他治疗反应指标来更准确地预测复发风险。那么，在临床实践中，除了MRD监测，我们还应考虑哪些生物标志物或治疗反应指标来优化个体化治疗策略，特别是在新型治疗模式下？
在CAR-T细胞治疗等新型模式下，单纯骨髓MRD可能不足以预测复发。例如，KarMMa-3研究中，部分MRD阴性患者仍出现疾病进展，可能与髓外病灶（EMD）或外周血残留病（PRD）相关。因此，未来策略需整合多维度指标：
外周血残留病（PRD）检测：治疗后26%的患者可检出循环肿瘤细胞（CTCs），比传统流式方法高50%。MRD和PRD均是PFS的独立预后因素，PRD阳性的风险比（HR）为5.1，MRD阳性为2.4。对于首年MRD阴性的患者，定期（如每24个月）确认MRD持续阴性至关重要。而PRD复阳可能直接提示MRD阴性的丧失，因而无需额外骨髓确认。
影像学评估（PET-CT）：在MM的影像学评估中，
18
F-FDG PET-CT已形成共识并标准化，其预后价值在临床试验和临床实践中得到验证。尽管灵敏度低于MRD检测，但PET-CT可提供互补信息，尤其在RRMM患者中，约5%的患者虽达到骨髓MRD阴性，但因髓外病灶（EMD）仍呈PET阳性。IMWG现推荐“影像学+MRD阴性”标准，即NGF/NGS检测不可见MRD且PET-CT上所有FDG高摄取病灶消失。
免疫微环境：CD4+ T细胞与调节性T细胞（Treg）比例等参数与MRD持续存在相关。低CD4+/Treg比例可能提示免疫监视不足，增加复发风险。
MRD动态变化：多个时间点（如24个月）的持续MRD阴性比单次评估具有更强的预后价值。动态监测可降低假阴性率。
议题三：MRD监测的长期管理与实践挑战
Q6：在长期管理中，MRD监测的频率和时机对患者的预后有显著影响。然而，频繁的骨髓穿刺对患者的生活质量有负面影响。在临床实践中，如何在确保监测效果的同时，减少患者的治疗负担？
与传统反应标准类似，MRD必须定期监测，以更准确地预测生存结局。频繁的MRD检测在临床试验中是标准做法，
但由于连续骨髓穿刺带来的不适，尤其是在老年和虚弱患者中，这在日常临床实践中可能是不切实际的
。因此，越来越多的关注集中在采用侵入性较小的方法来评估外周血中的残留病灶。外周血残留病的生物学和临床意义可能与骨髓MRD不同，因此应该区别描述，并称之为“PRD”。
在治疗的第一年，骨髓穿刺样本的MRD评估应作为标准方法
，与现在被接受用于支持MM新治疗方案加速批准的MRD阴性CR终点保持一致。相比之下，在治疗的第一年进行PRD评估的价值可能有限。在这个时期，骨髓可实现高MRD阴性反应率，通过NGF或NGS评估的PRD状态在大多数患者中也是阴性。在这个
时期可以考虑使用MS，但需要注意由于M蛋白的长半衰期可能导致的假阳性。
对于治疗第一年达到MRD无法检测的患者，定期（例如，在首次MRD阴性结果后的每24个月）记录该状态的持续性可提供有价值的信息。目前，关于骨髓MRD检测的最佳频率尚无共识， 为了避免在较短时间内进行多次骨髓穿刺，建议每两年进行一次骨髓MRD评估，可以与每6个月进行一次的更频繁、微创的外周血PRD评估（使用MS和/或NGF或NGS）相结合 。
每6个月的持续PRD反应可能与每24个月的骨髓持续MRD阴性相关；而PRD复发将自动意味着持续MRD阴性的丧失，可能无需进行确认性骨髓检测
。这种策略可以在每6个月提供具有临床意义的结果，同时不降低生活质量。
Q7：在临床研究中，MRD监测结果的解读存在一定的复杂性。例如，MRD阳性可能并不代表疾病即将复发，而MRD阴性也不一定意味着患者完全无病。那么，在临床试验中该如何正确解读MRD监测结果？在进行MRD评估时需要考虑哪些实际因素？
2016年IMWG共识标准关于定义MRD阴性反应的灵敏度阈值存在误解。流式细胞术和测序法定义的MRD阴性均要求在≥10
5
个有核细胞中不存在克隆浆细胞。因此，该标准
并不意味着MRD阴性必须仅通过10
-5
的灵敏度来确定
，也可以使用更高的灵敏度定义。
在MM患者中
，
任何水平的持续MRD阴性（例如在10
-6
对数范围内）与通过相同方法检测到的MRD无法检测相比，PFS均显著较差
。例如，Zabaleta等研究发现，在接受CAR-T细胞和TCE治疗后，MRD阳性水平在≥10
-4
、≥10
-5
至<10
-4
或≥2×10
-6
至<10
-5
的患者中，PFS和OS没有统计学显著差异。因此，从预后角度来看，未来在治疗决策制定中
应以尽可能高的检测灵敏度来定义MRD无法检测
，对于NGF和NGS来说通常为10
-6
对数范围内。不过，将MRD阴性CR作为临床试验的早期终点，应依赖于10
-5
的定量阈值，与10
-6
灵敏度相比，10
-5
灵敏度几乎可以在所有样本中实现，因此可以更可靠地在临床试验的不同组之间以及不同研究之间进行比较。
在临床试验中进行MRD评估时，还需要考虑一些实际问题。首先， 必须严格遵循IMWG反应标准，MRD数据应根据上述国际共识建议进行报告。 其次， 应使用意向治疗人群作为分母来报告MRD无法检测的发生率 ，并建议根据治疗方案在预设的时间点评估MRD（在CR的基础上），以尽量减少MRD数据缺失。第三， 每个时间点获得的第一份骨髓穿刺样本应用于MRD评估 ，以降低血液稀释的风险，从而避免代表性不足的结果。无论检测的是哪一份骨髓穿刺样本，都应始终分析血液稀释的程度，以避免假阴性结果。实际上，严重血液稀释样本中发现的MRD无法检测不应被计算在内。第四， 应根据每个样本中实际的细胞或DNA输入的检测下限（LOD）来定义MRD无法检测 ；在报告特定队列中MRD无法检测的总体率时，报告的灵敏度阈值（例如10⁻⁵或10⁻⁶）应对应于在>90%样本中实现的LOD。第五，鉴于MRD动态变化比单次评估更具预后价值， 持续12个月或24个月的MRD阴性率可能更有助于了解可能成为长期生存者的患者比例，并应常规报告 。
议题四：精准医疗时代，MRD评估的未来发展方向
Q8：随着精准医疗的发展，MRD评估在MM中的重要性日益凸显。当前，MRD阴性已被视为MM治疗的重要目标，且在临床试验中被用作早期终点。然而，未来MRD反应的评估仍需要考虑哪些因素以更精准地反映治疗疗效？
在MM患者中评估治疗反应主要有三个目标： （1）识别对治疗原发耐药的患者，这些患者疾病进展和生存预后较差的风险极高；（2）根据反应深度细化患者预后；（3）在临床试验中比较不同疗法的有效性。由于目前的治疗方案能够实现非常高的CR率，持续存在的MRD可能会取代M蛋白的检测，成为原发耐药的生物标志物。
实际上，MRD状态是MM患者最强大的预后因素之一，甚至是最强大的预后因素，其在临床试验中的应用作为终点指标正在迅速扩展。此外，许多研究正在探索MRD在个性化治疗方案中的作用，可以相信，这些研究结果的公布将有助于更好地了解MRD如何改善患者预后和QOL，
而MRD和PRD评估的结合可能是实现这一目标的关键
。
在日常临床实践中使用MRD和PRD应遵循与临床试验中相同的严格方法学标准，应遵循IMWG指南，并符合体外诊断法规
。未能使用最敏感的方法来评估治疗反应会带来高估或低估治疗效果的显著风险，可能导致生存率降低以及成本和不良安全结果的显著增加。
理想情况下，检测费用应根据各国的医疗政策，由报销或纳入预算来承担。如果正在进行的临床试验最终证明MRD有助于个性化治疗，那么这种风险适应性策略可能带来的社会经济效益，应有助于在日常实践中为MRD检测提供经济支持。
还需要进一步的举措来解决MRD检测成本之外的其他挑战和争议（如BOX 1所述）。例如， 应努力整合大型试验和真实世界的数据集 ，以加速识别与个体患者实现MRD无法检测最高几率相关的治疗方案。如果MRD拦截策略要优于在临床疾病进展时更换治疗方案，优化治疗序贯以克服MRD耐药也将至关重要。此外， 还需要付出努力来识别那些可以安全停止治疗的患者，因为他们在接下来的10年内疾病复发的可能性较低 。
BOX1. 多发性骨髓瘤MRD评估的展望
🌟挑战
需要在常规临床实践中更广泛地实施和标准化MRD评估。MRD检测在日常实践中的支付问题。提高执行MRD检测和解释结果的专业知识。
🌟争议
单次MRD评估是否能代表整体肿瘤负担。
MRD在特定患者亚群(例如高危细胞遗传学患者)中的预后价值。
MRD在日常实践中指导治疗决策的作用。
🌟已达到的关键里程碑
2016年IMWGMRD反应标准的制定。
在临床试验中生成高质量和标准化的MRD数据。
使用MRD阴性CR作为替代终点，加速临床试验疗效评估。
🌟行动呼吁
为了解决上述挑战和争议，并促进MRD评估在更广泛临床实践中的实施，需要采取以下关键行动:
实施标准化MRD评估的教育和质量控制计划。
汇编大型临床试验和真实世界数据集，以指导MRD的最佳使用。
使用MRD阴性CR终点的创新临床试验设计。
Q9：MRD阴性CR在多项试验中显示与长期生存（如PFS、OS）强相关，但其作为新药/新方案的加速审批终点仍受限于检测技术差异和患者异质性。未来应如何建立标准化的MRD检测流程与多维度数据整合体系，以增强其作为替代终点的稳定性和普适性？
从方法学角度来看，MRD评估在MM中已经准备好进入临床应用阶段，大量证据强调了使用高灵敏度的二代流式细胞术（NGF）和二代测序（NGS）检测确定的MRD状态在评估治疗反应以及因此评估患者预后方面的价值。MRD反应评估和监测可能为患者的个体化管理提供一系列机会。
此外，在临床试验中生成的大量高质量且标准化的MRD数据，已经促成了将MRD阴性作为MM治疗中加速监管批准的早期终点。数据毫无疑问地表明，新方案诱导更深且更持久的MRD阴性反应与延长生存期密切相关。然而，
一些证据上的、技术上的和实际的挑战仍然限制了MRD指导治疗策略在常规实践中的实施
，而将MRD作为替代终点的使用仍然存在一些争议。
未来，应建立标准化的MRD检测流程与多维度数据整合体系，以增强其作为替代终点的稳定性和普适性。
提高检测灵敏度
：
当前NGF/NGS灵敏度已达10
-5
~10
-6
，但MRD²STOP试验显示，MRD<10
-7
的患者3年复发率仅20%，而≥10
-7
者高达75%；质谱（MS）和新型NGS可检测更低水平的残留病，如外周血ctDNA检测灵敏度达0.0036%。
整合多维评估（MRD+PRD+影像学）
：
PRD：NGF检测CTC阳性患者PFS风险比（HR=5.1）高于骨髓MRD阳性（HR=2.4）；PET-CT：可检出5%骨髓MRD阴性但EMD阳性的患者，这类患者预后较差。
动态监测与“持续MRD阴性”定义
：
GRIFFIN研究中，持续MRD阴性≥12个月者PFS显著优于短期阴性者
标准化与临床实用性平衡
：
NGF与NGS应互换使用（如EuroFlow与cloneSEQ），且需避免骨髓稀释（首管优先）；临床试验应采用10
-5
阈值（>90%样本可达），而临床实践可探索更高灵敏；需制定全球统一报告标准（如IMWG共识）。
未来标准应保留CR ： 2016 IMWG定义CR需免疫固定电泳阴性+骨髓浆细胞<5%，其预后价值历经多年临床验证；部分患者MRD阴性但M蛋白持续存在（11%~43%），其预后与CR+MRD阴性者相当，提示CR的生物学意义仍关键。
总结
路瑾教授 ： 本期“浆湖共话”围绕MM中MRD评估的临床价值、实践挑战与未来方向展开了深入探讨。MRD评估已不再仅是传统疗效标准的补充，而是逐步成为MM诊疗体系中的核心决策依据，其临床意义获FDA认可作为加速新药审批的替代终点，极大推动了治疗策略的优化与新药研发进程。MRD状态不仅能精准识别不同预后层次的患者，指导个体化治疗策略的制定（如治疗持续时间、强化或降阶治疗），还在高危人群识别、动态监测和复发预警中展现出关键作用。
然而，MRD在实际应用中仍面临诸多挑战，包括检测技术的标准化、结果解读的一致性、多次骨髓穿刺对患者生活质量的影响，以及在不同医疗环境中的可及性与报销政策等。未来，需进一步整合多维度评估体系（如影像学、PRD及免疫微环境指标），推动更高灵敏度检测技术的临床应用，并建立动态、持续的MRD监测路径，从而实现更早干预、更精准停药和更优长期管理。
我们期待，通过跨中心合作、大数据整合与创新临床试验设计，MRD评估将从“技术实现”走向“临床普惠”，最终真正转化为患者生存期延长和生活质量的提升，推动MM迈入更精准、更人性化的治疗新时代。
专家简历
北京大学人民医院，北京大学血液病研究所
主要进行多发性骨髓瘤、原发系统性淀粉样变性
、淋巴瘤、细胞免疫治疗等的临床以及实验室的研究。
中国医师协会血液科医师分会副会长、总干事
北京医师协会血液医师分会会长
北京市血液病质控中心主任
中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会副主任委员兼组织细胞疾病专业委员会副主任委员
中国老年医学会血液病学分会副会长兼多发性骨髓瘤学术委员会主任委员
中华医学会血液学分会浆细胞学组副组长
中国女医师协会血液病专业委员会多发性骨髓瘤及相关疾病专业学组副组长
CSCO骨髓瘤专家委员会副主任委员
国际原发系统性淀粉样变性协作组成员、国际骨髓瘤工作组、亚太骨髓瘤工作组委员、国际肾脏与单克隆免疫球蛋白病研究组委员
福建省平潭综合实验区医院（协和医院平潭分院） 院长
福建医科大学附属协和医院旗山院区综合管理中心主任
福建医科大学附属协和医院旗山院区血液科主任
福建医科大学附属协和医院血液科副主任
福建省血液病研究所副所长
美国血液学学会会员
中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组委员
中国临床肿瘤学会骨髓瘤专家委员会委员
中国抗癌协会血液肿瘤整合康复专业委员会常委
福建省基层卫生协会血液病专业委员会副主任委员
Experimental Hematology & Oncology编委会 委员
中华血液学杂志编委会委员
教育部“长江学者”项目评审专家
科技部国家重点研发项目评审专家
国家自然科学基金项目评审专家
首都医科大学附属北京朝阳医院血液科副主任
目前担任亚洲骨髓瘤网委员
中国医药教育协会血液专业委员会常委兼秘书长
中国医药教育协会骨髓瘤分会副主任委员
北京医学会血液分会委员兼青年委员会副主任委员
中国中西医结合委员会血液科专业组常委
中国抗癌协会血液病转化专委会委员
中国抗癌协会肿瘤血液病专委会委员
北京中西医结合学会血液学专业委员委员
以及中华血液学杂志通讯编委
毕业于首都医科大学获博士学位，目前主要研究方向为多发性骨髓瘤的发病机制、治疗及预后等方面的研究。擅长应用包括干细胞移植、常规放化疗以及靶向治疗等多种治疗方法在内的综合疗法治疗多发性骨髓瘤、淀粉样变性、巨球蛋白血症、浆细胞瘤以及浆细胞白血病。作为中青年技术骨干，于2011.11~2013.1在多伦多大学的的samuel lunenfeld research institute做访问学者。参与编写多发性骨髓瘤的论著多部，以第一作者或通讯发表SCI收录论文16篇。参与多项国家及省部级多发性骨髓瘤基础及临床研究。作为PI，主持了包括北京市自然基金、北京医管局扬帆计划临床创新基金、中国医药教育协会以及北京朝阳医院孵化基金多项。作为PI，参与了多项国际及国内多发性骨髓瘤多中心临床试验，同时发起了多项研究者发起多发性骨髓瘤临床研究。
皖南医学院第一附属医院（弋矶山医院）
中华血液学分会浆细胞疾病学组委员
中国医药教育协会骨髓瘤分会常委
中国血液科医师分会多发性骨髓瘤专委会委员
安徽省抗癌协会浆细胞疾病专委会主任委员
安徽省血液学分会副主任委员
安徽省医师协会血液病学分会副主任委员
安徽省抗癌协会血液肿瘤专委会副主任委员
Paiva B, Shi Q, Puig N, et al. Opportunities and challenges for MRD assessment in the clinical management of multiple myeloma[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2025: 1-15.
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