首页 > 文章详情

NEJM重磅！沈琳教授、Kohei Shitara教授等共同领衔，泽尼达妥单抗联合方案重塑HER2阳性晚期胃食管腺癌一线治疗

05月28日

HERIZON-GEA-01研究：泽尼达妥单抗联合或不联合替雷利珠单抗治疗HER2阳性胃食管癌

来源：肿瘤资讯

近日，由北京大学肿瘤医院沈琳教授、日本国立癌症研究中心东医院Kohei Shitara 教授等共同牵头的国际多中心Ⅲ期HERIZON-GEA-01研究最新成果发表于国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine，IF 78.5）。该研究结果显示：与曲妥珠单抗联合化疗相比，泽尼达妥单抗联合化疗（无论是否联合替雷利珠单抗）作为一线治疗可显著延长HER2阳性晚期胃食管腺癌患者的无进展生存期（PFS），且泽尼达妥单抗联合替雷利珠单抗及化疗方案的总生存期（OS）显著优于曲妥珠单抗联合化疗。

专家介绍

沈琳教授

北京大学肿瘤医院

北京学者、北京市突出贡献专家、国家重点研发计划慢病专项首席科学家
消化肿瘤内科主任、I期临床病区主任
实体瘤细胞与基因治疗北京市重点实验室主任
历任北京大学肿瘤医院副院长、北京市肿瘤防治研究所副所长
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会首届主任委员
中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会前任主任委员
中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会主任委员
中国临床肿瘤学会食管癌专家委员会副主任委员
中国女医师协会副会长、临床肿瘤专业委会主任委员
长期致力于消化道肿瘤精准治疗与转化研究、抗肿瘤新药临床研究

研究背景

约20%的晚期胃食管腺癌患者肿瘤为HER2阳性。十余年来，该人群标准一线治疗为含铂化疗联合曲妥珠单抗。近年来，KEYNOTE-811研究显示在曲妥珠单抗联合化疗基础上加用PD-1抑制剂帕博利珠单抗可进一步延长PD-L1 CPS≥1患者的生存期。然而，该患者群体总体预后仍然有限，中位PFS约10个月，中位OS约20个月，临床亟需更有效的治疗策略。

泽尼达妥单抗是一种双特异性IgG1样抗体，可同时结合HER2受体胞外结构域2和结构域4，诱导受体聚集、促进HER2内吞降解，并通过CDC、ADCC和ADCP介导免疫杀伤。替雷利珠单抗是一种PD-1抑制剂，经工程化改造以最小化与巨噬细胞Fcγ受体结合，从而限制抗体依赖性细胞吞噬作用，潜在降低获得性耐药。临床前研究表明，HER2靶向抗体可诱导肿瘤免疫原性，增强PD-1阻断疗效。基于前期Ⅱ期研究的积极数据，研究者设计了本项Ⅲ期HERIZON-GEA-01研究。

研究设计

HERIZON-GEA-01是一项国际多中心、开放标签、随机、活性对照的Ⅲ期临床试验，在全球33个国家225家研究中心开展。研究纳入经中心实验室确认的HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+且ISH阳性）不可切除局部晚期、复发或转移性胃、胃食管交界处或食管腺癌患者，ECOG体力状态评分0或1分。既往接受过晚期系统治疗或HER2靶向药物/检查点抑制剂治疗者排除。

患者按1:1:1随机分配至：①泽尼达妥单抗+替雷利珠单抗+化疗组；②泽尼达妥单抗+化疗组；③曲妥珠单抗+化疗组。化疗方案为研究者选择的卡培他滨联合奥沙利铂或氟尿嘧啶联合顺铂，每21天为一周期，最多6周期。泽尼达妥单抗剂量为1800mg（体重<70kg）或2400mg（体重≥70kg），替雷利珠单抗200mg，均每3周静脉输注一次。曲妥珠单抗首剂8mg/kg，之后每3周6mg/kg。泽尼达妥单抗组强制预防性使用输注反应药物及止泻药物（洛哌丁胺4mg口服，每日两次，第1周期前7天）。

主要终点为盲态独立中心（BICR）审查评估的PFS和OS。次要终点包括研究者评估的PFS、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）及安全性。

研究结果

患者基线特征

2021年12月3日至2025年2月17日，共914例患者完成随机化（泽尼达妥单抗+替雷利珠单抗+化疗组302例，泽尼达妥单抗+化疗组304例，曲妥珠单抗+化疗组308例）。各组基线特征均衡。82.8%患者HER2 IHC评分为3+；92.9%接受了PD-L1检测，三组中PD-L1 TAP评分≥1%的比例分别为61.9%、58.6%和61.0%。89.5%患者接受了卡培他滨联合奥沙利铂方案。

无进展生存期（PFS）

中位随访25.9个月（范围7.5~46.0个月）。由BICR评估的泽尼达妥单抗+替雷利珠单抗+化疗组中位PFS为12.4个月（95%CI：9.8~18.5），显著长于曲妥珠单抗+化疗组的8.1个月（95%CI：7.0~8.9）（HR=0.63，95%CI：0.51~0.78，P<0.001）。泽尼达妥单抗+化疗组中位PFS同样为12.4个月（95%CI：9.8~14.5），亦显著优于曲妥珠单抗+化疗组（HR=0.65，95%CI：0.52~0.81，P<0.001）。18个月PFS率分别为43.9%、38.0%和20.9%。

总生存期（OS）

首次 interim分析显示：泽尼达妥单抗+替雷利珠单抗+化疗组中位OS为26.4个月（95%CI：21.5~30.3），显著优于曲妥珠单抗+化疗组的19.2个月（95%CI：16.8~21.8）（HR=0.72，95%CI：0.57~0.90，P=0.004），24个月OS率分别为54.3%和38.8%。泽尼达妥单抗+化疗组中位OS为24.4个月（95%CI：20.4~30.0），与曲妥珠单抗+化疗组相比未达预设显著性标准（HR=0.80，95%CI：0.64~1.01，P=0.06），进一步分析仍在进行中。

客观缓解率（ORR）与缓解持续时间（DoR）

确认ORR方面，泽尼达妥单抗+替雷利珠单抗+化疗组为70.7%（95%CI：65.0~76.0），泽尼达妥单抗+化疗组为69.6%（95%CI：63.9~75.0），曲妥珠单抗+化疗组为65.7%（95%CI：59.9~71.2）。完全缓解率分别为19.6%、17.1%和11.0%。中位DoR分别为20.7个月、14.3个月和8.3个月。

安全性

安全性分析人群包括泽尼达妥单抗+替雷利珠单抗+化疗组294例、泽尼达妥单抗+化疗组305例、曲妥珠单抗+化疗组302例。各组中位治疗持续时间分别为43.1周、31.0周和30.0周。任何级别不良事件发生率均≥98%。≥3级不良事件发生率分别为83.3%、73.8%和74.5%。严重不良事件发生率分别为58.5%、49.2%和42.4%。导致HER2靶向治疗停药的不良事件发生率分别为13.3%、10.5%和5.6%。

腹泻是最常见≥3级不良事件，泽尼达妥单抗+替雷利珠单抗+化疗组和泽尼达妥单抗+化疗组发生率（24.8%和20.0%）高于曲妥珠单抗+化疗组（12.9%）。其他常见≥3级不良事件包括低钾血症（22.1%、18.7% vs. 10.9%）、贫血（15.6%、15.1% vs. 18.9%）。因强制预防性止泻，泽尼达妥单抗相关腹泻导致停药比例较低（联合替雷利珠单抗组4.1%，单药组1.3%）。≥3级输注相关反应发生率较低（1.7%、2.3% vs. 0.7%）。左心室功能障碍发生率均较低（8.8%、6.2% vs. 4.3%）。泽尼达妥单抗+替雷利珠单抗+化疗组免疫介导不良事件发生率为37.8%，最常见为皮疹（14.3%），多数为1~2级，≥3级为12.2%。

研究结论

HERIZON-GEA-01研究表明，对于HER2阳性晚期胃食管腺癌患者，一线泽尼达妥单抗联合化疗（无论是否联合替雷利珠单抗）的PFS显著优于曲妥珠单抗联合化疗。泽尼达妥单抗联合替雷利珠单抗及化疗方案的OS亦显著优于曲妥珠单抗联合化疗，确立了该方案作为此类患者新一线治疗选择的地位。泽尼达妥单抗独特的双HER2靶向机制（同时结合结构域2和4）较曲妥珠单抗单一结构域结合具有更显著的临床获益，支持其有望取代曲妥珠单抗成为一线治疗新标准。

安全性方面，泽尼达妥单抗相关不良事件谱与已知特征一致，强制预防性措施有效降低了输注反应和高阶腹泻发生率。虽然泽尼达妥单抗组胃肠道毒性和严重不良事件发生率高于曲妥珠单抗组，但整体安全性可控。替雷利珠单抗的加入带来了预期的免疫介导不良事件，发生率与其他PD-1抑制剂研究一致，多数为低级别。

本研究局限性包括开放标签设计、亚组分析为探索性且统计效能不足、黑人患者代表性不足及缺乏美国和中东患者等。此外，研究设计时曲妥珠单抗联合化疗仍是标准治疗，因此未与含帕博利珠单抗的现代方案直接比较。尽管如此，无论PD-L1状态如何，泽尼达妥单抗联合替雷利珠单抗及化疗组均显示出显著OS获益，这一发现具有重要临床意义。

参考文献

Shitara K, Elimova E, Liu T, et al. Zanidatamab with and without Tislelizumab in HER2-Positive Gastroesophageal Cancer. N Engl J Med. 2026;394(20):2002-2014. doi: 10.1056/NEJMoa2517729

责任编辑：古木
排版编辑：古木

05月28日

刘飒

中国医科大学附属第四医院 | 肿瘤内科

沈琳教授、Kohei Shitara教授等共同领衔，泽尼达妥单抗联合方案重塑HER2阳性晚期胃食管腺癌一线治疗