近年来，前列腺癌的诊疗格局正经历深刻变革——从传统雄激素剥夺治疗（ADT）单药到“ADT+X”联合策略的普及，从单纯内分泌治疗到与PARP抑制剂、核素治疗等联合方案的涌现，患者生存预后显著改善，疾病慢病化管理或将成为可能。然而，临床实践中，晚期前列腺癌的诊疗仍面临诸多挑战，如新型药物迭代下ADT的基石地位如何坚守，多学科协作（MDT）模式下骨转移患者的诊疗策略如何优化，转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的治疗如何精准破局等。鉴于此，【肿瘤资讯】特邀宁波市医疗中心李惠利医院龙慧民教授，解析传统ADT药物的临床价值，结合个人经验分享前列腺癌骨转移的诊疗策略，并展望精准治疗时代下晚期前列腺癌慢病化的未来图景，为临床实践提供专业洞见。
宁波市医疗中心李惠利医院泌尿肾病中心主任兼泌尿外科主任
宁波市医学会泌尿外科分会主任委员
宁波市医学会男科分会副主任委员
浙江省肿瘤微创外科联盟泌尿专委会副主任委员
浙江省数理学会泌尿肿瘤专委会副主委、浙江省医学会泌尿外科分会委员、浙江省抗癌协会泌尿生殖肿瘤分会委员、浙江省医师协会泌尿外科分会委员、浙江省康复医学会泌尿肿瘤专委会委员
ADT+时代，ADT基石地位的坚守与药物升级后的思考
ADT一直是晚期前列腺癌治疗的基石。但近年来，随着新型内分泌药物（NHA）等新型药物的介入，‘ADT+X’甚至三联疗法日益普及。请问在当前的临床实践中，您如何看待传统ADT的基础地位？
龙慧民教授表示，前列腺癌是雄激素依赖性恶性肿瘤，雄激素在其各个阶段的发生发展中均起到至关重要的作用。近年来，虽然前列腺癌的治疗手段不断发展，诊疗格局经历着深刻的变革，但传统的ADT通过手术去势或药物去势，可直接降低体内雄激素水平，从根本上抑制肿瘤细胞的生长，减轻症状，并延长患者生存期，这是其他治疗手段无法替代的基础性作用。药物去势主要包括促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂和GnRH拮抗剂，为进一步提高患者的生存及预后，以ADT为基石的前列腺癌治疗不断更新迭代，进行治疗策略的优化升级。
首先是ADT联合方案的演进。CHAARTED与STAMPEDE研究证明，在ADT基础上联合化疗，可延长患者的中位总生存期（OS）[1]；而NHA等新型药物的问世，不仅提升了ADT基础治疗的疗效，还通过二联或三联方案，为不同阶段和特征的前列腺癌患者提供了更有效、更灵活的治疗选择，显著改善了患者生存预后。TITAN、LATITUDE和ARASENS等关键III期临床研究结果的公布，为前列腺癌“ADT+X”策略的应用提供了坚实的临床证据。除与NHA联合外、ADT与手术、放疗等其他治疗手段的联合，也为患者提供了更多治疗选择。但无论采用何种“ADT+X”策略，维持血清睾酮至去势水平仍是前提，ADT依然是必要组成部分。
其次是ADT药物剂型与给药方式的迭代。在所有的ADT药物中，戈舍瑞林是临床最常使用的药物之一。自戈舍瑞林缓释植入剂在中国上市以来，在临床上已积累了近三十年的使用经验，成为支撑前列腺癌全程治疗的优选方案。但由于长效缓控释注射剂技术开发和商业化难度大，戈舍瑞林缓释植入剂长期处于垄断地位。戈舍瑞林微球则是在此基础上发展的2.2类改良型新药，其突破戈舍瑞林植入剂技术难题，是一种含有已知活性成份的新剂型、新处方工艺、新给药途径的药物，在显著提高疗效或保持疗效的同时，还可显著降低不良反应或相关风险，或显著提高用药依从性，为前列腺癌临床治疗提供了更便捷的新选择。
戈舍瑞林微球针对前列腺癌的注册研究（Study302）结果显示[2]，首次给药后第29-85天血清睾酮≤50ng/dl的患者比例分别为：99.3% vs. 97.8%，高出1.5%，达到非劣效研究终点；第29-85天戈舍瑞林微球组无患者出现睾酮波动，对照组去势比例由100%降至97.8%。在安全性方面，两种治疗方案均表现出良好的耐受性，且戈舍瑞林微球的注射部位反应发生率低于戈舍瑞林植入剂组（0% vs. 1.4%[2/145]）。由此可见，戈舍瑞林微球在临床上一可维持去势平稳，且无患者出现睾酮波动；二在重复给药时无睾酮闪烁现象；三是安全性良好，不良事件发生率低。此外，其改变了ADT传统皮下植入的用药方式，直径仅为0.8毫米的注射针头，显著提升了患者的注射体验。
总之，对比戈舍瑞林植入剂，升级的微球剂型和改良的注射方式更优，兼顾强效、安全性佳、依从性高“三重守护”，有望重塑前列腺癌患者的治疗格局。
MDT模式下，晚期前列腺癌骨转移的诊疗策略与临床经验
在晚期前列腺癌的疾病进展中，骨转移是患者面临的严峻挑战之一，极易引发骨相关事件（SREs），严重影响患者的生存质量。从肿瘤MDT的角度来看，对于已经发生骨转移的前列腺癌患者，您在诊疗策略制定方面有哪些独到的临床经验可以分享？
龙慧民教授指出，首先可以肯定的是，包括泌尿外科、肿瘤内科、骨科、放疗科、影像科等专家形成的MDT综合诊疗策略，可确保治疗方案的规范性和有效性，从而有效控制晚期前列腺癌的疾病进展、减少SREs、缓解疼痛，提高患者生存质量，延长生存期。
其次，精准的影像学评估非常重要。对骨转移高危人群，如tPSA≥10ng/mL、Gleason评分≥8分或临床分期≥T3期等，尽早采用PET-CT或骨扫描进行筛查，并结合MRI对骨髓浸润的敏感性，提高早期骨转移诊断率[3]。同时，根据骨转移灶数量、部位及患者身体状况，评估病理性骨折、脊髓压迫等SREs风险，制定个体化监测策略。
再者，在全身性抗肿瘤治疗的基础上，骨靶向药物是骨转移的基石性疗法。一旦影像学确认骨转移，应即刻在内分泌治疗同时联合骨靶向药物，如地舒单抗，可显著降低SREs发生率并延迟首次SREs发生时间。综合多项临床指南和共识，包括NCCN、ASCO、CSCO[4-6]和《前列腺癌骨转移诊疗专家共识》[7]，地舒单抗被普遍确立为骨靶向药物优选。目前，多项关键III期临床试验为骨靶向药物的应用提供了高级别证据。STAMPEDE研究长期结果分析表明[8]，在ADT治疗mHSPC时，联合骨靶向药物可有效延缓SREs的发生。LATITUDE研究回顾性分析证实[9]，在ADT联合阿比特龙的基础上，骨靶向药物的应用能显著减少mHSPC患者SREs的发生。而且，国际多中心III期COU-AA-302研究事后分析还证实[10]，与未使用骨靶向药物治疗的患者相比，接受内分泌治疗+骨靶向药物治疗可显著改善mCRPC患者的OS（HR 0.75；P=0.01），并显著延长美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分恶化时间（HR 0.75；P＜0.01）。
此外，针对已存在的或高危的SREs进行局部干预是提升患者生活质量的关键。对疼痛明显或骨折风险高的骨转移灶，可采用立体定向放疗或大分割放疗，精准照射病灶，缓解疼痛并降低骨折风险，同时减少对周围正常组织的损伤。对于已发生病理性骨折或脊髓压迫的患者，可及时由骨科团队评估手术指征，采用内固定、椎体成形术等手术方式稳定骨骼结构，恢复神经功能。
最后，随访与疗效评估亦尤为重要。建议每2至3个月评估一次肿瘤标志物及影像学，每6至12个月复查骨显像或全身磁共振，同时监测骨靶向药物相关低钙血症及肾功能等。MDT团队还应适时调整骨靶向药物的使用时长及镇痛方案等。
精准破局，PARP抑制剂与核素治疗等的临床价值及慢病化管理
随着疾病的发展，绝大部分晚期患者最终会进入到转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）阶段，此时传统的内分泌治疗往往面临很大瓶颈。对于这类难治性晚期患者，您如何评价当前如PARP抑制剂、核素治疗等精准医疗手段的临床价值？面对未来，您对晚期前列腺癌实现真正的“慢病化”和“精准化”诊疗有着怎样的期待与展望？
龙慧民教授指出，转移性去势抵抗前列腺癌预后差，治疗手段有限。PARP抑制剂通过抑制PARP酶活性，阻断癌细胞DNA损伤修复，诱导细胞凋亡，对此类患者疗效显著，并彻底改写了mCRPC的治疗格局。PROfound研究[11]首次证实了PARP抑制剂在HRR突变mCRPC治疗中的出色疗效，奠定了单药后线治疗地位，并开启了前列腺癌精准靶向治疗时代。TALAPRO-2、PROpel等大型Ⅲ期研究证实PARP抑制剂联合NHA的一线生存获益。目前，PARP抑制剂已从后线单药发展为一线联合治疗，通过基因检测指导的精准用药，已成为mCRPC治疗的核心支柱。
随着精准靶向治疗理念的深入，以核素治疗为代表的新型疗法正逐步改变mCRPC的治疗格局。镭-223作为全球首个发射α粒子的放射性药物，自2013年获得FDA批准上市以来，已成为核素治疗领域的标志性药物之一。其独特的骨靶向作用机制，使其在伴有骨转移的mCRPC患者中展现出显著的临床价值。镥-177作为发射β射线的治疗性放射性核素，其与靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的配体结合，精准识别并杀伤PSMA阳性前列腺癌细胞，减少对正常组织损伤。VISION、PSMAfore等研究证据表明，该疗法能够在延长患者生存期的同时，维持更具质量的生活，为我国晚期前列腺癌患者提供了全新治疗选择。此外，核素治疗与内分泌治疗、化疗等的联合应用，可进一步提升mCRPC的治疗疗效，但未来联合方案仍需进一步优化与探索。
未来，晚期前列腺癌将通过深层分子分型与动态生物标志物监测，逐步实现从延长生存到慢病化管理。随着NHA、PARP抑制剂、核素治疗及免疫治疗等精准手段的序贯与联合应用日益成熟，同时借助液体活检、AI影像及多组学分析指导下的个体化决策，临床有望更早识别耐药克隆，灵活调整方案，从而显著延缓进展，更能最大限度降低毒副反应。最终，依托多学科全程管理与医患共同决策，晚期前列腺癌有望真正实现“慢病化”与“精准化”的诊疗愿景。
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5. Saylor PJ, Rumble RB, Tagawa S, et al. Bone Health and Bone-Targeted Therapies for Prostate Cancer: ASCO Endorsement of a Cancer Care Ontario Guideline. J Clin Oncol. 2020 May 20;38(15):1736-1743.
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