福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周二推出，带您用中文听原汁原味的2026年美国临床肿瘤学会胃肠道癌症研讨会（ASCO-GI）研究。本期由泉州市第一医院洪燕妮教授进行分享，内容源自密Inova Fairfax医疗中心Raymond Wadlow教授在2026年ASCO GI年会上关于KRAS抑制剂及联合治疗在临界可切除和局部晚期胰腺癌中应用的报告。该报告围绕系统性治疗的目标、当前标准治疗方案的局限以及KRAS抑制剂的潜在价值与挑战展开深入讨论。
泉州市第一医院 肿瘤内科副主任医师
福建省抗癌协会癌痛专委会委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会青年委员
福建省抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会青年委员
泉州市抗癌协会免疫治疗专业委员会委员
病例介绍
本次报告从一例具体病例开始。患者为一名64岁男性，携带胚系BRCA2突变。主诉为腹痛、黄疸，入院时总胆红素为7.5mg/dL。腹部CT显示胰头部存在一枚4公分的肿块，侵犯门静脉汇合部，且包绕肠系膜上动脉超过180度，未见远处转移。超声内镜及活检结果均符合胰腺导管腺癌的诊断。在胆道引流后，测得CA19-9值为180U/mL。完善二代测序（NGS）结果显示，患者存在KRAS G12D突变。
针对此类患者，会议现场就“在5年之内是否会开始接受化疗和RAS抑制剂的联合治疗”这一问题进行了观众投票。评分1分表示强烈不同意，5分表示强烈同意。投票结果介于4.17至4.25之间。这一结果反映出参会者对这类患者在初始治疗阶段就接受化疗联合RAS抑制剂治疗抱有较高的热情与期待。
系统性治疗的目标：R0切除、淋巴结降期与预防转移
对于临界可切除或局部晚期的胰腺癌患者，系统性治疗的核心目标包括三个方面：实现R0切除、降低淋巴结分期以及预防肿瘤转移。一项针对125项研究、涵盖超过11000名患者的荟萃分析显示，在临界可切除的患者中，约50%可以实现R0切除；而在局部晚期患者中，这一比例仅为16%。尽管R0切除是可行的且与预后相关，但在多变量分析中，R0切除状态本身并不具有独立的预后预测价值，而淋巴结转移、术前CA19-9水平以及血管侵犯等因素则更具预后意义。这表明R0切除状态更多反映的是胰腺癌疾病本身的生物学特性。
在淋巴结降期方面，一项针对近2000名接受新辅助治疗的非转移性胰腺癌患者的研究显示，治疗后达到N0的患者其生存率优于淋巴结阳性患者。然而，大多数切缘阴性且实现淋巴结降期的患者仍然会出现复发，主要原因在于肿瘤转移。数据显示，超过80%的患者会发生远处转移，主要部位包括肝脏、肺部和腹膜。
当前标准治疗：化疗联合或不联合放化疗
对于临界可切除或局部晚期的胰腺癌患者，以化疗为基础的标准治疗方案已得到多项临床研究证实。PREOPANC系列研究显示，以吉西他滨为基础的新辅助放化疗方案在疗效上优于直接手术。而PREOPANC-2研究则表明，以吉西他滨为基础的新辅助放化疗与全剂量FOLFIRINOX新辅助化疗方案在总生存期上效果相当。在总体治疗人群中，总生存期未见显著差异；在临界可切除患者亚组中，同样未观察到统计学差异。值得注意的是，无论患者接受FOLFIRINOX方案还是放化疗，最终接受手术的患者其生存结局显著优于未手术者。
在去年ASCO大会上公布的CASSANDRA临床试验数据显示，对比顺铂、白蛋白结合型紫杉醇、卡培他滨和吉西他滨四药联合方案（PAXG）与FOLFIRINOX方案，结果显示四药方案可使中位无事件生存期（EFS）整体延长6个月。然而在局部晚期可切除患者亚组中，差异较小（10.2月VS12.4月）。尽管四药方案提高了切除率（75% vs 67%）和淋巴结降期率（36% vs 23%），但其能否最终转化为总生存期的改善仍有待验证，同时该方案的毒性挑战也不容忽视。
对于局部晚期不可切除的胰腺癌，CONKO-007研究纳入了336例患者，将完成3个月诱导化疗且未出现疾病进展的患者，随机分配至继续原方案化疗组或放化疗组。结果显示，两组间的R0切除率无显著差异，但能够接受手术的患者生存获益更为明显，死亡风险降低约48%。在手术患者中，放化疗组获得了更好的切缘控制（R0切除率69% vs 50%），病理完全缓解率和淋巴结分期也有所改善，最终使5年总生存率从12%提升至25%。然而，两组中仍有超过80%的患者出现肿瘤转移，再次凸显了全身性控制的不足。
KRAS抑制剂在转移性胰腺癌中的研究进展与探索
KRAS基因在大约90%的胰腺癌中发生突变，最常见的亚型为KRAS G12D（39.9%），其次为KRAS G12V（28.6%）和KRAS G12R（14.6%）。仅约8%的胰腺癌患者不携带任何KRAS或RAS突变，即野生型。在KRAS野生型胰腺癌中，其他具有潜在治疗价值的分子异常更为常见，包括免疫应答标志物（如TMB、MSI）、DNA损伤修复缺陷（DDR）以及BRAF、HER2、NRG1、NTRK等基因突变。
近年来，KRAS抑制剂的研发取得了重要进展。其中，KRAS G12D抑制剂已在转移性胰腺癌患者中开展研究。一项纳入54名患者的研究显示，每日接受1200毫克高剂量INCB61734治疗的29名转移性胰腺癌患者中，总体缓解率达到34%，疾病控制率达86%。不良反应主要为可控的1级胃肠道事件，每日接受1200毫克剂量的67名患者中有6名因治疗相关不良反应减少药量。
研究中的一例患者为69岁男性晚期胰腺癌患者，此前接受FOLFIRINOX治疗后疾病进展。影像学评估显示，该患者在接受治疗的第16周和第24周时，肝脏和肺部的转移灶以及原发肿瘤灶均出现明显缩小。在分子学响应方面，下图的右侧图表展示了基于ctDNA技术监测的KRAS G12D变异等位基因频率变化趋势。结果显示，超过70%的患者出现了十分快速的分子学缓解，且这一分子学响应与影像学缓解结果相一致。
另一类值得关注的药物是RMC 6236，属于三元复合物抑制剂。针对晚期胰腺导管腺癌的一线治疗研究（31例患者，每日口服200mg RMC 6236联合吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇，中位随访6.9个月）显示，客观缓解率（ORR）达55%，疾病控制率（DCR）达90%，其中1例患者达到完全缓解（CR），多数患者仍处于持续治疗中。
目前正在开展的RASolute 303研究计划纳入900例转移性胰腺导管腺癌一线治疗患者，按1:1:1比例随机分配至单药治疗组（每日口服300mg RMC 6236）、联合治疗组（每日口服200mg RMC 6236联合吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇）以及单纯化疗对照组。此外，RASolute 304研究计划纳入500例已接受R0或R1手术切除且完成至少4个月围手术期标准化疗的无影像学可见病灶的胰腺导管腺癌患者，随机分配至单药高剂量治疗组（最长2年）或观察随访组，主要终点为无病生存期。
面临的挑战：毒性、可及性与耐药性
在将KRAS抑制剂应用于临界可切除或局部晚期胰腺癌的治疗时，毒性问题不容忽视。以RMC 6236为例，皮疹发生率可达85%（其中13%为G3），腹泻发生率68%（其中13%为G3），后者约相当于FOLFIRINOX方案G3腹泻的发生率。
药物可及性同样是一个重要挑战。这类药物预计每月费用在1.8万～3万美元。此外，药物使用要求配套全面的基因组测序，但目前在许多地区，对于尚未发生远处转移的早期或局限期胰腺癌患者，临床常规指南并未将全基因组测序作为标准必检项目。最近发表的一项研究显示，在200多名非转移性胰腺癌患者后续发生复发后，超过80%的患者在缺乏分子信息的情况下即开始了系统性治疗。标本获取也是一项技术挑战，但数据显示超过90%的患者可以通过使用19号针头穿刺两次或使用22号针头穿刺至现场肉眼评估确认组织样本至少达40毫米的方式安全完成操作，这需要消化科与病理科的密切配合。
可以预见，非转移性胰腺癌也会像转移性胰腺癌一样出现耐药。基于连续的分子检测结果，思考合理的药物联合方案并确立治疗窗口至关重要。肿瘤的耐药途径主要包括RAS-ERK通路的再激活以及旁路激活。因此，联合治疗策略可能包括：针对致癌驱动基因RAS的抑制剂、采用垂直通路抑制（如SHP2抑制剂）、抑制代偿性生存通路（旁路激活抑制）、抑制下游汇聚信号节点（如细胞周期蛋白4/6，这些蛋白在RAS抑制后会表达上调），或利用共存的细胞脆性诱导肿瘤细胞加速凋亡。
小 结
综上所述，对于临界可切除或局部晚期的胰腺癌患者，系统性治疗的目标包括实现R0切除、淋巴结降期以及最为重要的预防肿瘤转移。目前以化疗为基础的标准治疗方案（以吉西他滨为基础的化疗联合或不联合放化疗）仍面临肿瘤转移作为主要结局的困境。针对KRAS抑制剂及其他针对可操作分子异常的药物，在临界可切除和局部晚期胰腺癌中展现出一定前景，但毒性、药物可及性以及耐药性等问题仍是未来需要面对的挑战。
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