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聚焦PD-L1低表达GEA人群，替雷利珠单抗联合贝伐珠单抗和化疗展现积极结果

06月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近日，国际医学期刊Cancer Communications（影响因子：24.9）发表了中国人民解放军总医院一项单中心Ⅱ期研究成果。该研究聚焦PD-L1低表达（CPS < 5）的晚期胃食管腺癌（GEA）患者，探索替雷利珠单抗联合贝伐珠单抗及CAPOX化疗方案用于一线治疗的临床疗效与安全性。结果显示，该联合方案在PD-L1低表达人群中展现出强劲的缩瘤效应与明确生存获益，6个月无进展生存（PFS）率达93.0%，客观缓解率（ORR）为56.2%，中位总生存期（OS）达18.5个月。

戴广海教授、王治宽教授、韩全利教授为文章共同通讯作者，贾茹教授、王艳荣教授、柳芳芳教授、马岳教授为共同第一作者。【肿瘤资讯】对研究核心内容进行整理，并特邀戴广海教授进行深度点评。

困局与思考：PD-L1低表达人群的治疗痛点

胃食管腺癌（GEA）包括胃癌、胃食管结合部癌及食管腺癌，具有高度侵袭性，多数患者确诊时已处于晚期。尽管PD-1抑制剂联合化疗已成为HER2阴性晚期GEA的一线标准治疗，但其获益程度受PD-L1表达水平（CPS评分）影响显著，高CPS患者获益更为明确。

因此，国内外权威指南在推荐免疫联合方案时均对CPS人群进行分层：NCCN指南优先推荐PD-1抑制剂联合化疗用于CPS ≥ 1的患者，其中CPS ≥ 5为1类证据；ESMO、ASCO及CSCO指南则普遍将优先推荐界值设定为CPS ≥ 5。这使得临床实践中，CPS < 5患者的最佳一线治疗策略，仍是亟待解决的重要临床需求。

此外，PD-1抑制剂耐药与免疫抑制性肿瘤微环境密切相关，而这在一定程度上由VEGF/VEGFR通路介导的异常血管生成所驱动。异常血管生成会限制效应T细胞浸润，并促进免疫抑制细胞招募。抗VEGF治疗可使肿瘤血管正常化，增强抗肿瘤免疫反应，为抗VEGF药物联合PD-1抑制剂提供了理论依据。贝伐珠单抗作为靶向VEGF-A的单克隆抗体，与小分子TKI相比，半衰期更长、选择性更高，在联合治疗中具有独特价值。

探索与实践：靶免化“三联”方案的探索

基于上述背景，中国人民解放军总医院开展了一项单臂、单中心、探索性Ⅱ期临床试验（NCT05299476），旨在评估替雷利珠单抗联合贝伐珠单抗及CAPOX方案（卡培他滨联合奥沙利铂）一线治疗PD-L1 CPS < 5晚期GEA患者的疗效。

2022年4月25日至2024年12月12日，研究共入组32例局部晚期或转移性GEA患者，入组标准严格限定为PD-L1 CPS < 5。具体治疗方案为：替雷利珠单抗200 mg、贝伐珠单抗7.5 mg/kg，每3周第1天静脉给药；卡培他滨1000 mg/m²，第1~14天每日2次口服；奥沙利铂130 mg/m²，每3周第1天静脉给药（联合治疗最多8个周期）。治疗持续至疾病进展、不可耐受毒性、撤回知情同意或研究者决定停药。研究主要终点为6个月PFS率。

破局与实证：缩瘤能力强劲，生存获益显著

研究结果显示，该联合方案展现出强劲的临床活性。全分析集（FAS）中，ORR达56.2%（18/32），疾病控制率高达100%，其余14例（43.8%）患者达到疾病稳定（SD）。在27例基线具有可测量病灶的患者中，部分缓解（PR）率达66.7%（18/27）。中位缓解持续时间（DoR）为8.8个月，中位至缓解时间（TTR）仅1.7个月。

中位随访14.4个月时，6个月PFS率93.0%，中位PFS为10.0个月，中位OS 18.5个月；12个月、18个月OS率分别为85.7%、51.3%。亚组分析显示，PD-L1 CPS＜1（n=11）与CPS 1~4（n=21）患者的PFS获益相近（HR=1.03）。

安全性方面，3~4级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为43.8%，主要为中性粒细胞减少和手足综合征。贝伐珠单抗相关出血、高血压均为轻中度，整体安全可控，未发生治疗相关死亡。

机制与前沿：IL-17A或成为免疫预测新标杆

为揭示疗效获益的分子机制，研究团队对12例患者肿瘤组织样本进行探索性RNA测序分析，将6例PR患者定义为应答者，6例SD患者定义为非应答者。结果发现，应答者IL-17A表达水平显著更高，且与PFS、OS呈正相关。多重免疫组化显示，应答者肿瘤微环境中CD66b+中性粒细胞浸润程度明显更高。

研究启示：为PD-L1低表达人群提供治疗参考

本项Ⅱ期研究提示，在PD-L1 CPS < 5的晚期GEA患者中，替雷利珠单抗联合贝伐珠单抗及CAPOX方案展现出良好的临床活性与可控的安全性。尽管本研究为单臂、单中心设计，样本量较小、统计效能有限，但观察到的缓解数据与生存获益为该人群一线治疗提供了重要参考。由于缺乏平行对照组，目前尚无法将获益明确归因于该方案，相关结果仍需更大规模随机对照研究加以验证，以正式确立该方案的临床应用地位。

本期特邀点评专家——戴广海教授

戴广海教授

中国人民解放军总医院

肿瘤学博士，主任医师，教授
解放军医学院、南开大学博士研究生导师
解放军总医院肿瘤医学部肿瘤内科主任
第六届中央保健委员会会诊专家；第四届中央军委保健委员会会诊专家
2020年第四届国之名医----卓越建树称号获得者
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会主任委员
中国医师协会结直肠肿瘤专委会副主任委员，MDT专委会主任委员
中华医学会肿瘤学分会结直肠肿瘤学组副主任委员
CSCO理事，胆系肿瘤专委会、胰腺癌专家委员会副主任委员
CSCO智慧医学专委会、结直肠癌专委会常委；胃癌专委会委员
《中华结直肠病电子杂志》副总编辑

专家点评

对于晚期GEA患者，PD-L1低表达（CPS < 5）人群的一线治疗选择一直是临床难题。在CheckMate 649、ORIENT-16、KEYNOTE-859等大型Ⅲ期研究中，免疫联合化疗虽优于单纯化疗，但细分人群数据提示CPS < 5患者获益相对有限。本研究旨在通过机制协同，在这部分“难治”人群中实现更优的生存突破。

本研究的核心价值在于证实替雷利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗三联方案在低表达人群中的显著疗效：6个月PFS率93.0%，中位OS达18.5个月，数据令人振奋。替雷利珠单抗与贝伐珠单抗联合时，后者通过阻断VEGF通路诱导肿瘤血管正常化，改善免疫抑制微环境，为前者发挥高效免疫调控作用扫清障碍。同时，大分子单抗组合相比传统小分子TKI耐受性更佳，有助于提升患者用药依从性，保障足疗程治疗完成，最终转化为长期生存获益。

但是临床应用中需对入组患者严格筛选，充分评估胃内原发灶出血风险。

本研究的生物标志物探索尤为重要：IL-17A表达水平与预后呈强相关性，这在既往胃癌免疫研究中较少报道。提示除常规PD-L1评分外，肿瘤微环境中的细胞因子状态可能更真实地反映免疫治疗潜力。

尽管本研究为单臂、小样本Ⅱ期探索，但已为临床提供关键证据：即使是PD-L1低表达患者，通过合理方案组合，仍可获得优异的缩瘤效果与长期生存。这为未来开展大规模随机对照研究奠定了坚实基础。

展望未来，胃癌治疗正走向精准化与个体化，免疫检查点抑制剂联合靶向治疗的临床研究正在推进，期待更多研究结果早日公布，惠及更多胃癌患者。

参考文献

Jia R, Wang YR, Liu FF, et al. First-Line Tislelizumab Combined with Bevacizumab and CAPOX for Metastatic Gastroesophageal Adenocarcinoma with Low Programmed Death-Ligand 1 Expression. Cancer Commun (Lond). 2026;46:0024.

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-Eliana