胃癌是我国高发恶性肿瘤，多数患者确诊时已属晚期。HER2是胃癌的关键治疗靶点。近年来，抗体药物偶联物（ADC）、免疫联合治疗等新药的突破，使得传统HER2阳性/阴性的二分法已无法满足临床精准治疗的需求。
在此背景下，由中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌专家委员会、CSCO肿瘤病理专家委员会、中国抗癌协会精准治疗专业委员会及北京抗癌协会胃癌专业委员会联合牵头，北京大学肿瘤医院沈琳教授、四川大学华西医院步宏教授、中国药科大学附属上海高博肿瘤医院李进教授、中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授、北京大学肿瘤医院张小田教授等国内多位顶尖临床与病理专家共同制定的《中国胃癌及胃食管交界处腺癌HER2靶向治疗指南（2025版）》于Journal of Hematology & Oncology（IF=40.4）正式发表。该指南旨在为临床医生提供基于证据、贴近实践的新版推荐，系统整合了HER2检测、分类及治疗策略的最新进展。
一、HER2四分类新体系
本指南基于最新临床数据，首次提出了HER2 高、中、低、不表达四分类体系，以更精细地指导靶向治疗：
二、HER2检测规范化
推荐1：标本采集、保存和固定的标准化流程对确保HER2检测的准确性和可靠性至关重要。
证据等级： 高质量 推荐强度： 强
推荐2：IHC应作为评估胃癌HER2蛋白表达的标准方法，病理报告须明确标注IHC 0、1+、2+或3+。
证据等级： 高质量 推荐强度： 强
推荐3：ISH是确定HER2基因扩增的确诊方法，对于IHC 2+病例，必须进行FISH检测以明确HER2状态。
证据等级： 高质量 推荐强度： 强
推荐4（低质量证据，弱推荐）：对于组织活检不可行的胃癌患者，可通过液体活检获取ctDNA评估HER2扩增；可考虑NGS全面检测组织和ctDNA中的HER2变异。
证据等级： 低质量 推荐强度： 弱
推荐5a（低质量证据，强推荐）：鉴于HER2表达的异质性，可通过多部位活检、评估多个石蜡包埋块提高诊断精度。
证据等级： 低质量 推荐强度： 强
推荐5b（低质量证据，弱推荐）：疾病进展后不再强制要求再活检，但条件允许时，可考虑对复发或转移灶再活检，以指导二线HER2靶向治疗。
证据等级： 低质量 推荐强度： 弱
三、晚期胃癌HER2靶向治疗全程推荐
一线治疗
在ToGA试验中，HER2高表达胃癌患者接受曲妥珠单抗联合化疗后，中位总生存（OS）显著延长至13.8个月（vs对照组11.1个月），中位无进展生存（PFS）延长至6.7个月（vs 5.5个月），客观缓解率（ORR）提升至47%（vs 35%）。基于此，曲妥珠单抗联合化疗成为HER2高表达胃癌的一线标准治疗。中国EVIDENCE研究进一步证实，在85家机构的1556例患者中，曲妥珠单抗联合XELOX方案的中位OS达34.6个月。
KEYNOTE-811全球III期试验显示，在曲妥珠单抗和化疗基础上联合帕博利珠单抗，可进一步改善患者生存。在全人群中，联合组中位OS为20.0个月（vs 对照组16.8个月），中位PFS为10.0个月（vs 8.1个月），ORR为72.6%（vs 60.1%）。在PD-L1 CPS≥1的患者中，联合组的生存获益更为显著（OS：20.1个月 vs 15.7个月；PFS：10.9个月 vs 7.3个月）。基于此，2024年6月，NMPA批准帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗用于PD-L1 CPS≥1的HER2高表达胃癌一线治疗。
此外，III期HERIZON-GEA-01试验显示，双特异性抗体Zanidatamab联合替雷利珠单抗+化疗方案的mOS达26.4个月，HR为0.72。MSKCC研究则提示，对于无法耐受化疗的患者，曲妥珠单抗联合PD-1抑制剂的去化疗方案在3周内可使48%的患者出现肿瘤缩小。
推荐6：对于HER2 IHC 3+或IHC 2+/FISH+且PD-L1 CPS<1的晚期胃癌患者，推荐曲妥珠单抗联合化疗作为一线治疗。
证据等级： 高质量 推荐强度： 强
推荐7：对于HER2 IHC 3+或IHC 2+/FISH+且PD-L1 CPS≥1的晚期胃癌患者，推荐在曲妥珠单抗和化疗基础上联合帕博利珠单抗作为一线治疗。
证据等级： 高质量 推荐强度： 强
推荐8：对于HER2 IHC 3+或IHC 2+/FISH+且PD-L1高表达、无法耐受化疗的晚期胃癌患者，可考虑曲妥珠单抗联合PD-1抑制剂治疗。
证据等级： 低质量 推荐强度： 弱
二线治疗
对于HER2高表达胃癌的二线治疗，DESTINY-Gastric04是首个全球III期随机对照试验，直接比较了T-DXd单药与雷莫西尤单抗联合紫杉醇标准方案。结果显示，T-DXd组中位OS为14.7个月（95% CI, 12.1个月~16.6个月），对照组为11.4个月（95% CI, 9.9个月~15.5个月），HR为0.70，死亡风险降低30%。中位PFS分别为6.7个月和5.6个月（HR 0.74），确认ORR分别为44.3%和29.1%。中位缓解持续时间（DoR）分别为7.4个月和5.3个月。基于此，T-DXd已获得NMPA批准用于HER2高表达晚期胃癌二线治疗。
关于曲妥珠单抗跨线治疗，日本T-ACT试验显示，在既往曲妥珠单抗治疗后进展的患者中，继续使用曲妥珠单抗联合紫杉醇相比紫杉醇单药，中位PFS（3.7 vs 3.2个月）和中位OS（10.2 vs 10.0个月）均无显著差异。再活检显示，69%的患者出现HER2表达丢失，这可能是耐药的主要机制。因此，指南不推荐常规跨线使用曲妥珠单抗。
对于一线未使用曲妥珠单抗的患者，日本JFMC45-1102试验显示，曲妥珠单抗联合紫杉醇二线治疗的确认ORR为37.0%，中位PFS为5.1个月，中位OS为16.8个月。
推荐9：对于HER2 IHC 3+或IHC 2+/FISH+且一线曲妥珠单抗治疗后进展的晚期胃癌患者，由于获益有限，不常规推荐曲妥珠单抗跨线治疗。
证据等级： 中等质量 推荐强度： 强
推荐10：对于HER2 IHC 3+或IHC 2+/FISH+且既往未接受过曲妥珠单抗的晚期胃癌患者，推荐二线使用曲妥珠单抗联合紫杉醇治疗。
证据等级： 中等质量 推荐强度： 强
推荐11：对于HER2 IHC 3+或IHC 2+/FISH+且既往接受过治疗的晚期胃癌患者，推荐二线使用T-DXd治疗。
证据等级： 高质量 推荐强度： 强
三线及后线治疗
对于三线及后线治疗，HER2靶向ADC药物展现出显著疗效。
RC48-C008是一项中国单臂II期试验，纳入125例HER2表达（IHC 2+或3+无需FISH检测）、既往接受过≥2线系统治疗的晚期胃癌患者。结果显示，维迪西妥单抗的ORR为24.8%，中位PFS为4.1个月，中位OS为7.9个月。亚组分析显示，IHC 2+（无论FISH状态）患者ORR为23.0%，IHC 3+患者为26.6%。其中，IHC 2+/FISH-患者确认ORR为16.7%，IHC 3+或IHC 2+/FISH+患者为26.3%。基于此，维迪西妥单抗已在中国获批用于至少接受过两种系统治疗的HER2高表达及中表达胃癌患者。
DESTINY-Gastric01是一项日韩多中心随机II期试验，纳入既往接受过≥2线治疗的HER2高表达胃癌患者。T-DXd组中位OS为12.5个月（vs对照化疗组8.4个月，P=0.01），ORR为51.3%（vs对照组14.3%），中位PFS为5.6个月（vs对照组3.5个月），中位DoR为12.5个月（vs对照3.9个月）。中国桥接试验DESTINY-Gastric06纳入73例中国患者，T-DXd中位OS为11.1个月。
值得注意的是，DESTINY-Gastric01的探索性队列纳入了19例HER2中表达（IHC 2+/ISH-）患者，确认ORR为26.3%（95% CI, 9.1%~51.2%），中位DoR为7.6个月，DCR为89.5%，中位OS为7.8个月，中位PFS为4.4个月。
推荐12a：对于HER2 IHC 3+或IHC 2+/FISH+的晚期胃癌患者，推荐维迪西妥单抗作为三线及后线治疗。
证据等级： 中等质量 推荐强度： 强
推荐12b：对于HER2 IHC 2+/FISH-的晚期胃癌患者，推荐维迪西妥单抗作为三线及后线治疗。
证据等级： 中等质量 推荐强度： 强
推荐13a：对于HER2 IHC 3+或IHC 2+/FISH+的晚期胃癌患者，推荐T-DXd作为三线及后线治疗。
证据等级： 中等质量 推荐强度： 强
推荐13b：对于HER2 IHC 2+/FISH-的晚期胃癌患者，推荐T-DXd作为三线及后线治疗。
证据等级： 低质量 推荐强度： 强
四、维持治疗与耐药管理
推荐14：对于HER2 IHC 3+或IHC 2+/FISH+且一线接受曲妥珠单抗联合化疗的晚期胃癌患者，推荐曲妥珠单抗单药维持治疗。
证据等级： 中等质量 推荐强度： 强
推荐15：对于HER2 IHC 3+或IHC 2+/FISH+且一线接受曲妥珠单抗、化疗和帕博利珠单抗治疗的晚期胃癌患者，可考虑曲妥珠单抗和帕博利珠单抗联合单药化疗维持治疗。
证据等级： 低质量 推荐强度： 弱
推荐16：对于HER2靶向治疗耐药的患者，推荐参加临床试验。
证据等级： 中等质量 推荐强度： 强
五、围手术期与转化治疗
推荐17：对于HER2 IHC 3+或IHC 2+/FISH+的局部晚期胃癌患者，鼓励在围手术期（包括新辅助和辅助阶段）参加HER2靶向治疗的临床试验。
证据等级： 中等质量 推荐强度： 强
推荐18：对于HER2 IHC 3+或IHC 2+/FISH+的晚期胃癌患者，可考虑HER2靶向治疗用于转化治疗。手术干预的时机应由多学科团队根据肿瘤缓解情况、患者体能状态和手术适应证综合评估。
证据等级： 低质量 推荐强度： 弱
六、安全性管理要点
心脏毒性：曲妥珠单抗可引起无症状LVEF下降。临床实践中，约7.1%的患者出现符合心脏毒性标准的LVEF下降。建议治疗前及治疗期间监测LVEF。根据FDA药品说明书建议，若LVEF较基线绝对下降≥16%，或低于正常范围且绝对下降≥10%，应暂停用药。4~8周内恢复者可重新用药，持续下降或反复出现者永久停药。
间质性肺病/肺炎：ADC药物相关ILD/肺炎需高度警惕。DESTINY-Gastric04中发生率为13.9%（多数为1~2级），DESTINY-Gastric06中为3.2%。疑似ILD时应立即停药，行胸部CT检查。1级（无症状）：停药至恢复，考虑泼尼松≥0.5 mg/kg/天；≥2级：永久停药，启动糖皮质激素治疗。
外周神经病变：RC48-C008中发生率为32.8%（3.2%为≥3级）。1级：继续用药，每周期评估；2级：暂停给药，恢复后减量至2.0 mg/kg；3级：暂停用药并处理症状。首次发生者，恢复后以1.5 mg/kg剂量重启治疗；复发或28天内无法恢复者永久停药。
七、结语
HER2基因在胃癌的发生和进展中发挥关键作用。对于HER2高表达和中表达的晚期胃癌患者，HER2靶向治疗已成为管理基石。指南同时指出，未来仍需进一步研究的领域包括：ctDNA的临床应用、早期胃癌HER2靶向治疗、HER2中低表达人群ADC治疗策略、耐药机制及克服策略等。解决这些问题需要持续的临床研究、多学科合作，以及将新兴数据整合到临床实践中。
Zhang X, Wang Y, Cai M, et al. Chinese guidelines for HER2-targeted therapy in gastric and gastroesophageal junction adenocarcinoma (2025 Edition). J Hematol Oncol, 2026.
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