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中山六院邓艳红团队揭示MSS结直肠癌免疫治疗耐药新机制，为逆转免疫耐药提供潜在新靶点

05月26日

来源：中山六院

Science & Technology

2026年5月23日，中山六院副院长，肿瘤科邓艳红教授团队在国际胃肠病学顶级期刊Gut 上在线发表了题为 “ PTEN deficiency impairs MHC-I-mediated tumour immunity via NRF2-dependent autophagy in microsatellite stable colorectal cancer ” 的研究论文。该研究首次系统揭示PTEN通过非经典途径促进MHC-I降解，最终导致微卫星稳定型（MSS）肠癌免疫逃逸的机制，并提出靶向NRF2联合抗PD-1免疫治疗的全新策略，为MSS患者免疫治疗耐药难题提供了重要的理论依据和转化方向。

该研究是中山六院在结直肠癌肿瘤免疫微环境调控领域的又一重要突破，这一发现颠覆了传统认知：PTEN在MSS结直肠癌中的免疫调节功能并非依赖其经典的PI3K- AKT通路，而是通过"PTEN- KEAP1-NRF2-自噬"这一全新轴系调节肿瘤免疫。

免疫检查点阻断（ICB）疗法在MSI-H CRC中取得了显著疗效，但对占大多数（约85%）的MSS CRC患者却收效甚微，这主要归咎于其“冷”肿瘤微环境。

作为肿瘤免疫微环境的关键决定因素，PTEN在结直肠癌中的基因组突变率虽然仅为8%~10%，但其蛋白表达缺失的发生率却高达19%~36%。在约占15%的MSI-H亚型中，广泛的基因组不稳定性常直接导致PTEN基因变异，已被证实与免疫治疗耐药密切相关。然而，在以基因组稳定和低整体突变率为特征的MSS结直肠癌中，PTEN蛋白功能的受损不仅源于直接的基因突变，更在很大程度上受表观遗传沉默和翻译后修饰的调控。这种在MSS CRC中广泛存在的PTEN蛋白缺陷，是否与免疫治疗耐药存在直接的因果关系尚无相关系统性研究。

本研究发现，在接受ICB治疗的患者中，PTEN低表达与CD8+T细胞浸润减少，干扰素-γ应答下降和不良预后显著相关。机制上，我们发现PTEN的一种非经典功能，即PTEN通过C2结构域与KEAP1发生物理相互作用，像"保护伞"一样稳定KEAP1蛋白，阻止其被自噬受体p62识别并降解。因此，当PTEN缺失时，KEAP1失去保护，被p62介导送入蛋白酶体降解，导致其下游靶点NRF2（核因子E2相关因子2）过度激活。NRF2作为关键的转录因子，从转录水平上调选择性自噬受体NBR1及核心自噬基因，驱动MHC-I分子被选择性识别并送入溶酶体降解。这一过程消除了CD8⁺ T细胞的识别和效应功能，导致肿瘤免疫逃逸。

此外，研究团队发现NRF2特异性抑制剂ML385可有效提高细胞表面MHC-I水平，恢复CD8+T细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤功能，提高免疫治疗对PTEN缺陷型肿瘤的疗效。

中山六院蔡润楷博士生、詹伟祥助理研究员和中国医学科学院肿瘤医院深圳医院吕晓双医师为本文的共同第一作者。中山六院邓艳红教授、张剑威主任医师及詹伟祥助理研究员为本文的共同通讯作者。

专家介绍

肿瘤科邓艳红教授

教授、主任医师、博士生导师，博士后合作导师，国家自然科学杰出青年基金获得者。现任中山大学附属第六医院副院长，高质量发展办公室主任、GCP主任。

留学美国西雅图Fred Hutchinson/华盛顿大学癌症研究中心。主持开展的FOWARC研究3次获得ASCO口头报告，OPTICAL研究获2022年ASCO口头报告，并在J Clin Oncol 、 JAMA、Lancet Oncology、Gut 等高水平学术期刊发表论文100余篇，其中第一作者或通信作者30余篇。主持多项国家重点研发计划（课题）、国家自然科学基金等。2016年国家科技进步二等奖（第五），2018年广东省科技进步一等奖（第四），第六届中国女医师协会五洲女子科技奖等。

医疗专长： 从事胃肠道肿瘤的临床工作和相关研究20年。在诊治胃肠道肿瘤方面，具备了国际化视野。主要研究方向结直肠癌干细胞在结直肠癌化疗耐药发展中的作用，以及分子标记物在预测化疗、靶向治疗以及免疫治疗有效性中的临床应用。

学术任职： 中华医学会肿瘤学分会常委、中国结直肠癌诊疗规范（国家卫健委）专家组成员、中国抗癌协会整合肿瘤专委会副主任委员、中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会副主委、中国抗癌协会大肠癌科普专委会副主委、中国临床肿瘤学会罕见肿瘤专委会副主委兼秘书长、CSCO结直肠专家委员会常委、广东省医学会肿瘤学分会副主委、广东省女医师协会副会长、广东南方临床肿瘤研究协会副会长、广东省研究型医院学会秘书长。

出诊时间： 周一下午，周四上午（雅和门诊）

肿瘤科张剑威主任医师

肿瘤学博士，博士研究生导师。现任中山大学附属第六医院肿瘤科副主任（主持工作）。主持国家自然科学基金项目、广州市科技计划项目，参与国家级、省部级项目课题10余项。以第一/通讯(含共同)作者在J Clin Oncol (2篇), Lancet Gastro & Hepato， Med, Cell Reports Medicine, Dis Colon & Rectum 、Gut 等杂志发表多项研究，多项临床研究成果被国内外指南引用。

医疗专长： 主要从事消化系统肿瘤的内科治疗，对常见肿瘤的诊治有坚实的理论基础和丰富的实践经验，擅长胃癌、食管癌、结直肠癌、肺癌等常见肿瘤的化疗和靶向治疗，在消化道肿瘤新辅助治疗、晚期肿瘤姑息支持治疗等方面有丰富的临床经验。

学术任职： 中国医师协会结直肠肿瘤专委会免疫治疗学组副组长，中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员，中国抗癌协会结直肠肿瘤整合康复专业委员会委员，中国抗癌协会肿瘤胃病学专业委员会委员，广东省医学会肿瘤内科学分会青年委员会副主任委员，广东省研究型医院学会肿瘤内科专委会常务委员。

出诊时间： 周一、周四上午

肿瘤科詹伟祥助理研究员

医学博士，毕业于中山大学肿瘤防治中心。主要研究方向为结直肠癌免疫治疗耐药。以第一或通讯(含共同)作者发表SCI论文7篇，包括 Gut，Cell Research，Signal Transduction and Targeted Therapy，Cell reports medicine等高水平期刊。主持国家自然科学基金青年项目(C类)，博新计划项目1项，广东省自然科学基金面上项目1项，博士后面上项目1项。

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
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05月26日

马国栋

莒南县人民医院 | 肿瘤内科

PTEN在MSS结直肠癌中的免疫调节功能并非依赖其经典的PI3K- AKT通路，而是通过"PTEN- KEAP1-NRF2-自噬"这一全新轴系调节肿瘤免疫。