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十邑论坛第347期｜细胞因子抗体药物偶联物与肽药物偶联物的研发进展与临床挑战

05月19日

来源：肿瘤资讯

福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周二推出，带您用中文听原汁原味的2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）研究。本期论坛将聚焦细胞因子抗体偶联药物与肽偶联药物（PDC）的研发进展、临床数据及应用挑战，来自圣佩德罗综合医院START Rioja临床试验中心的María de Miguel教授围绕两类新型抗体药物偶联物（ADC）的作用机制、临床研究结果及未满足的临床需求展开了详细阐述。【肿瘤资讯】特邀福建省肿瘤医院尹一教授围绕该精彩报告进行深度解读，为临床实践提供宝贵洞见。

尹一解读

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尹一

副主任医师

福建省肿瘤医院内科副主任医师
中国抗癌协会肿瘤标志青委会委员
福建省卫生基层协会基层肿瘤精准诊疗专委会常务委员
福建省抗癌协会癌痛专业委员会秘书
秘书海峡医药卫生协会胆道疾病专委会委员

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细胞因子ADC：从传统局限到新型靶向改造

传统细胞因子（如白细胞介素12、干扰素、白细胞介素15、白细胞介素2等）研发于20年前或更早，虽对部分肿瘤患者疗效显著，但存在毒性大、半衰期短、可溶性细胞因子作用距离有限等核心缺陷。这类药物需高剂量给药才能保证抗肿瘤活性，却大幅增加毒性风险，临床应用时需在重症监护室密切监测，最需警惕细胞因子释放综合征（CRS）等可危及生命的严重毒性反应。

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为克服传统细胞因子的不足，研究人员开发了多种改造策略：通过聚乙二醇修饰、白蛋白融合结构域、前药形式或活性掩蔽/调控技术延长药物半衰期；同时聚焦靶向性优化，将白细胞介素（以IL-2、IL-15、IL-12为核心）与特异性抗体融合，研发新型免疫细胞因子类药物，旨在提升靶向性、降低脱靶毒性。

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1. 白细胞介素2（IL-2）：临床探索最多，仍存PFS短板

靶向成纤维细胞活化蛋白（FAP）的IL-2融合抗体，在食管癌及宫颈鳞状细胞癌的2期临床试验中，部分患者实现部分缓解（PR）甚至完全缓解（CR），且应答患者的中位缓解持续时间表现可观，但无进展生存期（PFS）较短，导致多数患者无法从中获益，这也是免疫治疗向抗体偶联药物转向、免疫细胞因子研发进程放缓的重要原因。

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另一类新型非α结构域IL-2融合抗体聚焦IL-2受体的靶向优化：IL-2受体包含3个亚基，其中α亚基被认为介导毒性；新型药物通过规避α结构域，临床前数据显示未增加调节性T细胞数量，且可显著提升CD8+T细胞和自然杀伤（NK）细胞数量，靶向NK细胞的IL-2融合抗体也为免疫治疗提供了新方向，但相关数据尚无统计学意义，仍处于早期研发阶段。

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2. 白细胞介素15（IL-15）：研发药物少，皮下给药平衡毒性与活性

目前基于IL-15开发的药物数量有限，一项探索CTLA-4与IL-15联合应用的研究显示，虽理论机制可行，但未观察到部分缓解（PR）或完全缓解（CR），仅部分患者实现疾病长期稳定。该药物采用皮下给药方式，可避免血药峰浓度过高，降低CRS风险，且CD8+T细胞和NK细胞激活效果良好、耐受性尚可；但皮下给药也可能削弱免疫刺激强度，导致抗肿瘤效果降低，相关数据尚未完全公开。

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3. CRS：分级管理与风险规避

CRS是白细胞介素类药物的核心毒性，其分级标准为：一级仅表现为发热，二级出现低血压，若患者需血管加压药物或重症监护室插管，则提示重度毒性。为降低CRS风险，新型药物主要采用两种策略：一是皮下给药，避免血药峰浓度过高；二是剂量递增给药方案（尤其针对CD3双特异性抗体或白细胞介素类药物），首个周期给予小剂量启动免疫系统，缓慢提升药物浓度峰值，在维持药物暴露量（AUC）的同时提升患者耐受性。

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肽偶联药物（PDC）：ADC的替代方向，优势与挑战并存

传统ADC存在脱靶毒性、药物耐药性、给药顺序挑战、有效载荷有限等问题，PDC作为新型偶联药物，以短氨基酸链替代抗体作为靶向部分，为解决上述问题提供了新路径。

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PDC与传统ADC结构相似，均包含有效载荷、连接子、靶向部分，核心差异为靶向部分由肽链替代抗体，这使其具备分子量小、肿瘤穿透能力更强、生产成本更低、免疫原性较低等优势；但半衰期缩短的特性对临床活性的影响尚无定论——此前免疫治疗双特异性抗体因半衰期短未达预期活性，提示PDC需进一步验证该特性的临床影响。

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PDC的有效载荷类型丰富，除化疗药物外，还可搭载放射性核素（如靶向生长抑素受体或靶向P-SAM），这类放射性核素PDC已证实对多种肿瘤有效。肽链结构可设计为线性、环状/双环状，甚至自组装结构（水凝胶、纳米颗粒、聚合物），作用机制包括直接穿透细胞膜内吞、靶向介导的内吞等。

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目前PDC多处于1期临床研究阶段，数据初步且部分未公开，核心探索方向包括：

1、CD13-TFNGR肽偶联抗体药物（First-in-class）：探索不同剂量水平时观察到剂量限制性毒性（DLT）（如肌钙蛋白升高），其通过结合CD13引发肿瘤内血管血栓形成和感染，现联合化疗开展3期临床试验，耐受性仍待验证；

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2、靶向Lectin 4的MMAE载荷PDC：耐受性良好，但仅少数患者接受治疗，未观察到显著缓解，拟用于乳腺癌领域开发；

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3、EphA2 PDC：2024年ESMO公布针对实体瘤的初步结果，纳入多种肿瘤类型，毒性与同靶点药物略有差异，观察到更强的临床活性，但仍处早期阶段；

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4、pH响应型构象改变PDC：在肿瘤低pH环境下改变构象以穿透肿瘤细胞并释放有效载荷，初步数据显示耐受性良好，观察到部分缓解，构象变化特性为研发亮点。

总结与展望

本次论坛全面解读了细胞因子抗体偶联药物与PDC的研发现状，核心要点如下：

传统细胞因子因毒性高、半衰期短限制临床应用，新型免疫细胞因子通过结构改造提升了靶向性和安全性，但PFS较短、临床活性未达预期仍是核心挑战；
CRS是细胞因子类药物的关键毒性，皮下给药、剂量递增方案可降低风险，但需平衡毒性控制与抗肿瘤效果；
PDC作为ADC的替代方向，具有肿瘤穿透性强、生产成本低、免疫原性低等优势，有效载荷类型丰富（含放射性核素），但半衰期缩短对临床活性的影响需进一步验证；
两类药物均处于早期研发阶段，现有数据仅为初步结果，需更多临床研究明确生物标志物、优化给药策略、提升耐受性，最终验证其对患者的临床获益；
新型偶联药物的结构设计具有高度灵活性（如双重靶点、多有效载荷、FC段调控、细胞因子/肽链偶联等），基础研究的创新方向有望转化为临床获益，但仍需大量临床数据支撑。总体而言，细胞因子抗体偶联药物与PDC为肿瘤治疗提供了新方向，但其临床价值仍需在更大样本、更晚期的临床试验中探索，未来需聚焦生物标志物筛选、毒性管理及联合治疗策略，以最大化患者获益。

责任编辑：肿瘤资讯-Ethon
排版编辑：肿瘤资讯-YXD

05月19日

于永江

荣成市人民医院 | 放射治疗科

谢谢分享为患者益

05月19日

张晓妮

荣成市人民医院 | 肿瘤内科

感谢分享，获益良多

05月19日

龙平

衡阳市第一人民医院 | 肿瘤内科

好好学习，天天向上