对于不可切除肝细胞癌（uHCC）患者，尽管近年来靶向治疗与免疫治疗取得了长足进步，但总体预后仍不理想。如何通过“局部+系统”的联合策略实现肿瘤降期、提高转化切除率乃至追求病理学完全缓解（pCR），已成为该领域的研究热点。
2026年5月15日，中山大学肿瘤防治中心韦玮教授和郭荣平教授团队在国际权威期刊Signal Transduction and Targeted Therapy（IF: 40.8）发表了HILL研究（NCT04961918）结果。该研究是一项前瞻性、单臂、II期临床试验，首次探索了FOLFOX-肝动脉灌注化疗（HAIC）联合仑伐替尼及度伐利尤单抗（PD-L1抑制剂）作为初始方案治疗uHCC的疗效与安全性。研究结果显示，三联疗法取得了高达75.0%的客观缓解率（ORR）和94.0%的2年总生存（OS）率，且安全性可控，为uHCC的转化治疗提供了强有力的新证据。
研究背景：从TACE到HAIC，从抗血管生成到免疫协同
肝细胞癌（HCC）是全球第六大常见恶性肿瘤和第三大癌症死亡原因。约50%的患者初诊时已处于中晚期，失去了根治性手术机会。近年来，仑伐替尼联合PD-1抑制剂、双免疫联合等系统治疗显著改善了晚期HCC患者的生存，但客观缓解率（ORR）仍不理想，完全缓解率极低。
局部治疗方面，传统的经动脉化疗栓塞（TACE）存在诱导缺氧、促进血管新生因子上调以及对于门静脉癌栓（PVTT）患者耐受性差等局限性。相比之下，FOLFOX-肝动脉灌注化疗（HAIC）能够直接向肝动脉灌注化疗药物，实现瘤内高药物浓度，避免栓塞相关缺氧，且对伴有PVTT者同样适用。既往研究证实FOLFOX-HAIC在不可切除肝细胞癌（uHCC）中的ORR约为47.8%。
基于此，研究团队提出假设：HAIC诱导的免疫原性细胞死亡、仑伐替尼介导的血管正常化和免疫微环境调节、以及度伐利尤单抗增强的T细胞活化，三者可能产生协同增效。HILL研究正是为了验证该“三联疗法”在初治uHCC中的价值。
研究设计：单臂、II期，聚焦初治uHCC
HILL研究为开放标签、单臂、前瞻性II期试验，于中山大学肿瘤防治中心开展。入组标准：18~75岁、初治、经影像或病理确诊的uHCC（BCLC B期或C期）、Child-Pugh A级、ECOG PS 0~1分。主要排除适合根治性治疗者、重要脏器功能严重障碍者等。
治疗方案：
FOLFOX-HAIC（奥沙利铂135mg/m²+亚叶酸钙400mg/m²+氟尿嘧啶400mg/m² bolus+2400mg/m²持续46小时）每3~4周一次；度伐利尤单抗500mg静脉输注（化疗结束后12小时给予）同样每3~4周一次；仑伐替尼口服每日8mg（根据耐受性调整）。HBsAg阳性患者均接受抗病毒治疗。
主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括ORR、疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）、转化手术率和安全性。肿瘤评估采用mRECIST标准，同时以RECIST1.1进行敏感性分析。
核心结果：ORR达75%，转化切除率17.5%，2年OS率94%
2021年8月至2023年9月，共筛选125例患者，最终入组40例。其中BCLC C期占95.0%（38例），82.5%为HBsAg阳性，67.5%伴有Vp3~4级PVTT，中位肿瘤最大径10.0cm，40%存在肝外转移。整体基线特征提示该队列为高侵袭性、局部晚期人群。
截至2024年4月28日，中位随访23.1个月，共记录3例死亡和12例疾病进展。主要疗效结果如下：
生存终点：
中位PFS为15.8个月（95%CI 8.3~23.3），6个月PFS率为77.5%（95%CI 63%~90%）。1年和2年OS率分别高达97.5%和94.0%。
肿瘤缓解（mRECIST）：
完全缓解（CR/pCR）9例（22.5%），部分缓解（PR）21例（52.5%），ORR为75.0%；DCR为95.0%（SD 8例）。中位至缓解时间（TTR）为2.2个月，中位缓解持续时间（DOR）为10.4个月。按RECIST1.1标准评估，ORR为57.5%，DCR为90.0%。
转化手术：
7例患者（17.5%）接受了R0转化切除，其中3例（42.9%）达到pCR。从入组到符合根治性切除标准的中位时间为5.6个月（范围2.2~7.6个月）。所有转化手术患者均为单发肿瘤且基线无肝外转移，其2年OS率优于未手术者（100% vs 92.6%）。
PVTT分层分析：
Vp0~2组（13例）与Vp3~4组（27例）的ORR分别为61.5%和81.5%（P=0.25），中位PFS分别为16.5个月和15.8个月（HR=0.96，P=0.93），2年OS率分别为88.9%和96.3%（HR=0.97，P=0.98）。两组间DCR、转化手术率和≥3级不良事件均无显著差异，提示三联疗法对伴有高负荷PVTT的患者同样有效。
安全性：总体耐受良好
85.0%（34例）患者发生的不良事件为1~2级。最常见的3级不良事件为丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（5.0%）和血小板减少（5.0%）。无4级不良事件发生，无治疗相关死亡。6例（15.0%）患者因严重不良事件或免疫相关不良事件需住院或激素治疗。
深度讨论：高ORR能否改变不可切除肝癌的治疗格局？
HILL研究是首个将FOLFOX-HAIC与仑伐替尼及PD-L1抑制剂联合用于uHCC一线治疗的临床试验。与当前多项TACE联合靶免的III期研究（如EMERALD-1、LEAP-012、CARES-005）相比，HILL方案在数值上展现出更高的ORR（75.0% vs. 43.6%~65.0%）和更长的中位PFS（15.8个月 vs. 11.0~15.0个月）。这一优势可能归因于HAIC避免了TACE诱导的缺氧驱动耐药，同时FOLFOX的免疫原性细胞死亡效应与免疫检查点抑制剂形成良好协同。
尤其值得关注的是，该研究中22.5%的患者达到CR/pCR，17.5%成功实现R0转化切除，其中近半数（42.9%）获得pCR。这提示，对于既往被视为“只能姑息治疗”的晚期肝癌患者，通过强效三联诱导治疗有望实现“降期根治”。
当然，HILL研究也存在局限：单臂设计、样本量小（40例）、所有患者均为Child-Pugh A级、HBV感染者占主体（82.5%）。结论外推至其他病因（如非酒精性脂肪性肝炎相关肝癌）或肝功能储备较差人群需谨慎。此外，未收集生活质量数据，且因非随机设计无法判断三药联合是否存在真正的协同效应。
结语
HILL研究表明，FOLFOX-HAIC联合仑伐替尼和度伐利尤单抗的三联疗法在不可切除肝细胞癌中展现了极具前景的抗肿瘤活性（ORR 75.0%，2年OS率94.0%）和可控的安全性，尤其在高比例PVTT患者中同样有效。该方案实现了17.5%的R0转化切除率和42.9%的pCR率，为uHCC患者从姑息治疗向潜在根治转变提供了重要的治疗新路径。目前，该团队已计划开展更大规模的III期随机对照试验，其结果值得期待。
Li SH, Zuo ZJ, Lu LH, et al. HILL: the efficacy and safety of hepatic arterial infusion chemotherapy with the FOLFOX regimen combined with lenvatinib and the PD-L1 inhibitor durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma: a prospective, single-arm, phase 2 clinical trial. Signal Transduct Target Ther. 2026;11(1):181.
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