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2026 EHA | 单细胞图谱解码CAR-T与双抗的耐药机制，髓系免疫检查点成MM免疫治疗新方向

05月15日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

CAR-T与双特异性抗体（双抗）等T细胞重定向疗法已经显著改善了多发性骨髓瘤（MM）患者的预后，但耐药复发仍是临床难题。耐药的根源不仅在于肿瘤细胞本身，更在于肿瘤所塑造的免疫微环境——T细胞耗竭、髓系免疫抑制、抗原呈递缺陷等多重机制相互交织。本届EHA 2026上，三项重磅转化研究将集中亮相：北京大学医学部李海萌团队通过单细胞测序构建了CAR-T与双抗治疗后的免疫共演化图谱，区分了两种疗法各自的耐药机制；意大利Candiolo研究所揭示了B2M/LILRB1这一髓系吞噬检查点在MM中的关键作用；中国医学科学院血液病医院郝牧团队则发现LILRB4-S100A4-CCL3信号轴是驱动骨髓抑制性微环境的核心通路。【肿瘤资讯】特此整合三篇重磅摘要（Abs #S186, #S191, #S192），带您抢先洞悉EHA 2026上T细胞重定向疗法耐药机制的最新研究。

CAR-T与双抗耐药机制的分野——单细胞视角下的免疫共演化

CAR-T和双抗虽同属T细胞重定向疗法，但二者的作用机制和免疫重塑模式截然不同。准确区分两者的耐药机制，是后续精准联合策略的前提。

CAR-T vs TCE的免疫共演化图谱与耐药机制分析（摘要号：S186 | 讲者：北京大学医学部李海萌）

北京大学医学部团队对接受CAR-T或TCE（T细胞重定向疗法）治疗的MM患者进行了四时间点（治疗前、早期、中期、晚期）的纵向单细胞RNA测序与TCR/BCR追踪，构建了详细的免疫-肿瘤共演化图谱。

免疫重塑模式差异： CAR-T诱导了更广泛的T细胞克隆扩增和更高的TCR网络中心性，而TCE的重塑相对温和。研究者定义了5种肿瘤免疫微环境（TIME）模块：记忆型（Mem）、效应型（Tef）、干扰素抑制型（IST）、干扰素调节型（ISM）和髓系型（Mye）。应答者的免疫环境向TIME-Tef/Mem极化，与较长的PFS相关；而非应答者多被困在抑制性TIME-ISM/IST模块中，且CAR-T失败者面临更广泛的髓系抑制。

共同的疗效轴： "效应T细胞→记忆T细胞"（CD8⁺ Tef_CX3CR1 → CD8⁺ Tem_GZMK/A）的转化是两类疗法共有的持久缓解驱动机制。早期Tef_CX3CR1扩增预测疗效，向记忆型转化保障维持，而基线高耗竭状态（Tex_TOX）则阻碍这一过程。

TCE特异性耐药： FGFBP2⁺ CD8⁺效应T细胞加速了TCE的早期应答，但长期暴露触发了"获得性刹车"——晚期TIGIT⁺耗竭T细胞的累积。研究者构建了"TRIS模型"，将效应T细胞扩增和TIGIT⁺累积进行平衡评分，可准确分层PFS。

CAR-T特异性耐药： CAR-T的疗效更多受限于外源性髓系屏障——CCR8⁺ CAR-Tregs升高预示应答不佳，CD16-Mono-CSF1R具有M2样特征的髓系群在非应答者中累积，通过MIF-FASLG通路抑制CAR-T的效应/记忆功能。

共同的肿瘤逃逸途径： 1q21扩增驱动的S100A8/A9/A4⁺炎症性骨髓瘤亚群（GM02）在两类疗法中均成为复发的共同根源——这一可塑性克隆通过MIF-FASLG通路抑制T细胞活性。

该研究的核心价值在于"为TCE和CAR-T分别提示了精准联合方向：TCE可联合抗TIGIT，CAR-T可联合CSF1R阻断"，为下一代联合策略提供了清晰的分子基础。

髓系免疫检查点——MM免疫逃逸的新干预靶点

除了T细胞耗竭，髓系免疫细胞的功能异常同样是MM免疫逃逸的关键。来自意大利与中国的两个团队分别从不同角度揭示了髓系微环境调控的核心通路。

B2M/LILRB1髓系吞噬检查点是增强MM抗肿瘤免疫的新靶点（摘要号：S191 | 讲者：Marcello Turi）

免疫检查点的概念已经从T细胞扩展到髓系免疫细胞。意大利Candiolo研究所团队聚焦于抑制性吞噬检查点（IPC）——抑制抗原呈递细胞（APC）吞噬肿瘤细胞的关键通路。

识别核心轴： 团队通过多参数流式细胞术（MGUS、SMM、NDMM患者及健康对照骨髓样本，n=34/5）和scRNA-seq（90例MM患者）分析，确认B2M/LILRB1轴是MM中表达占主导的IPC。LILRB1在常规DC1和DC2中高表达，且MM患者DC中的LILRB1表达显著高于健康对照；其配体B2M则在MM细胞中持续表达。

机制验证： 通过CRISPR敲除B2M（B2M^KO）或表达不能结合LILRB1的B2M突变体（B2M^MUT），结合硼替佐米（Bortezomib）或达雷妥尤单抗（Daratumumab，Dara）处理，DC和巨噬细胞对MM细胞的吞噬作用提高了2倍以上。可溶性B2M（s-B2M）通过LILRB1依赖方式被APC内化，定位于细胞核周围近MTOC（微管组织中心）的囊泡中，增加微管稳定性（乙酰化/酪氨酸化微管蛋白比例升高），削弱APC成熟。

体内验证： 注射不能结合Lilrb1（LILRB1小鼠同源物）的B2m突变体5TGM1细胞的小鼠，肿瘤定植与生长均显著减少，且伴随CD3⁺和CD8⁺ T细胞浸润增加。

该研究首次系统证明B2M/LILRB1轴在MM中限制APC功能，阻断该通路可恢复吞噬功能和T细胞活化，为MM免疫治疗联合方案提供了新的潜在靶点。

LILRB4-S100A4-CCL3轴：MM驱动免疫抑制髓系微环境的分子机制（摘要号：S192 | 讲者：中国医学科学院血液病医院郝牧）

与LILRB1相对应，LILRB4（另一种LILR家族成员）则在MM细胞侧异常表达，成为MM"主动塑造"免疫抑制微环境的关键分子。中国医学科学院血液病医院（天津血液病医院）团队此前已发现LILRB4在MM细胞中异常表达并促进髓系来源抑制细胞（MDSC）和红系来源髓系细胞（EDMC）累积，本次研究进一步揭示了具体分子机制。

下游通路解析： 在LILRB4高表达MM细胞中，SHP2磷酸化水平增加，NF-κB和ERK通路持续激活；S100A4的mRNA和蛋白水平均显著上调，MMRF-COMPASS数据库验证了S100A4与LILRB4的正相关性。ATAC-seq显示染色质开放性增加，AP-1基序在开放峰中显著富集。

下游效应分子CCL3： S100A4通过NF-κB、AP-1、STAT3等转录因子驱动CCL3、GM-CSF等多种趋化因子表达。研究证明骨髓微环境中的CD45⁺红系前体细胞失去红系成熟潜能，转分化为EDMC，其驱动因素为LILRB4⁺ MM细胞分泌的高水平CCL3。

体内验证： 在5T33-MM小鼠模型中，LILRB4高表达组M-MDSC、EDMC、Treg比例增加，CD8⁺ T细胞减少，贫血加重。使用LILRB4靶向药物（LILRB4-PROTAC）显著降低NSG小鼠肿瘤负荷。

该研究将LILRB4-S100A4-CCL3定义为MM中肿瘤内在性的炎症环路，靶向该通路可恢复抗肿瘤免疫，是增强免疫治疗疗效的有前景策略。

总结与展望

纵观这三项即将在2026 EHA大会上汇报的转化研究，T细胞重定向疗法的耐药机制研究正在从"现象描述"走向"通路解析"：

CAR-T与TCE耐药机制分野： 单细胞测序数据明确了TCE的耐药主要源于T细胞内源性获得性耗竭（TIGIT⁺），而CAR-T的耐药更多源于髓系外源性抑制（CD16-Mono-CSF1R）。
髓系通路成为新干预方向： 髓系免疫检查点（B2M/LILRB1）和肿瘤驱动的髓系抑制环路（LILRB4-S100A4-CCL3）均提示髓系免疫细胞是MM免疫治疗潜在的新干预靶点。
1q21驱动的共同逃逸： S100A8/A9/A4⁺炎症性骨髓瘤亚群作为CAR-T和TCE共同的复发根源，提示后续需要针对该亚群的特异性策略。
精准联合的雏形： 抗TIGIT（联合TCE）、CSF1R阻断（联合CAR-T）、LILRB1/4阻断、PROTAC等多种策略正在形成下一代免疫治疗联合方案的雏形。

6月12日，让我们共同期待这些前沿转化数据在米兰的精彩呈现！

参考文献

1. Li H, et al. The dynamic landscape of immune environment for MM patients receiving T cell redirecting therapies. EHA 2026. Abstract S186.
2. Turi M, et al. Targeting myeloid immune checkpoints to enhance anti-multiple myeloma immunity. EHA 2026. Abstract S191.
3. Hao M, et al. LILRB4 drives immunosuppressive myeloid cell formation via the S100A4-CCL3 axis to promote immune evasion in multiple myeloma. EHA 2026. Abstract S192.

本文基于EHA 2026官网已公布摘要整理，最终数据请以大会现场报告为准。

责任编辑：肿瘤资讯- Ashelin
排版编辑：肿瘤资讯-Ashelin

05月15日

姚春根

马鞍山市中心医院 | 肿瘤内科

耐药的根源不仅在于肿瘤细胞本身，更在于肿瘤所塑造的免疫微环境