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【中国好声音】初治NK/T细胞淋巴瘤一线免疫治疗新证：PD-1抑制剂联合化疗的生存获益与风险分层

05月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）是一种与EB病毒相关的侵袭性非霍奇金淋巴瘤，在东亚地区发病率较高。晚期患者预后不佳，5年总生存（OS）率约为40%，一线治疗策略的优化仍是临床面临的挑战。近期，一项纳入755例初治ENKTL患者的中国多中心回顾性研究成果正式发表于American Journal of Hematology杂志，系统评估了一线联合PD-1抑制剂的疗效与安全性，为高危与晚期患者提供了重要的循证依据。

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研究背景：高危ENKTL治疗瓶颈亟待突破

ENKTL的分子特征为EB病毒驱动的肿瘤发生，其中潜伏膜蛋白1（LMP1）介导的PD-L1过表达为PD-1/PD-L1通路阻断提供了理论依据。目前，PD-1抑制剂在复发/难治性ENKTL中的疗效已获认可，2025年版NCCN指南将其列为该人群的首选治疗方案之一。然而，PD-1抑制剂在初治患者中的应用价值尚不明确，现有前瞻性研究样本量有限，且治疗方案异质性较大，缺乏大规模对照数据支持。为此，研究团队开展了这项迄今样本量最大的真实世界回顾性研究，旨在为PD-1抑制剂在一线治疗中的定位提供证据参考。

研究方法：多中心大样本与多重统计验证

研究纳入2015年至2025年间12家中国医疗中心共755例初治ENKTL患者，其中135例（17.9%）在一线治疗中接受了PD-1抑制剂（主要为替雷利珠单抗和信迪利单抗），620例为对照组。中位随访时间为32.9个月。

为减少回顾性研究的偏倚，研究采用了多种统计方法：（1）1:1倾向评分匹配（PSM），纳入年龄、分期、PINK/PINK-E评分等9项协变量；（2）时间依赖性协变量Cox模型，控制PD-1抑制剂使用时间和治疗时代差异；（3）随机生存森林算法，探索药物联合的交互效应；（4）多状态生存模型，区分治疗对不同疾病阶段的影响。

主要研究结果

患者基线特征

相比于对照组，PD-1抑制剂组患者的基线预后特征更差：中位年龄更高（56岁 vs 51岁，P=0.004）、晚期（Ⅲ-Ⅳ期）比例更高（53.3% vs 42.1%，P=0.017）、PINK-E中高危比例更高（45.9% vs 30.0%，P=0.004）。

同时，PD-1抑制剂组接受门冬酰胺酶治疗的比例更低（77.0% vs 91.5%），但治疗周期更长（中位7周期 vs 4周期）。这提示，真实世界中PD-1抑制剂更多被用于预后较差的患者，可能低估了实际治疗获益。

表1. 根据PD1抑制剂暴露状况分层的新诊断ENKTL患者的临床特征

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生存结局

全队列分析显示，PD-1抑制剂组5年PFS率为62.6%（95%CI: 53.0%-74.1%），对照组为49.8%（95%CI: 45.3%-54.8%），疾病进展或死亡风险降低38%（HR=0.62，95%CI: 0.44-0.88，P=0.007）。5年OS率分别为83.9%（95%CI: 76.2%-92.4%）和70.8%（95%CI: 66.4%-75.4%），死亡风险降低45%（HR=0.55，95%CI: 0.32-0.93，P=0.027）。

经PSM匹配后，获益仍然稳健（PFS：HR=0.57，P=0.024；OS：HR=0.45，P=0.012）。多变量分析中，PD-1抑制剂在各模型中均为独立预后因素。
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图1.基于PD-1抑制剂暴露的新诊断ENKTL患者的治疗结局和生存分析。（A，B）Kaplan-Meier曲线表明在整个历史队列中，PD-1抑制剂治疗显著改善了PFS和OS。(C)甘特图显示了在按基线特征定义的大多数亚组中有利于PD-1抑制剂治疗的生存获益（OS/PFS）。(D)PFS和OS的单变量和多变量COX比例风险模型的森林图

亚组分析：风险分层导向的疗效差异

研究观察到PD-1抑制剂的疗效与基线风险相关。PINK-E中危（p.adj=0.042）和高危（p.adj=0.003）患者PFS显著改善，低危患者未观察到显著获益。晚期患者中，PD-1抑制剂组5年PFS率为63.2%，对照组为24.0%；5年OS率分别为77.7%和47.7%。

交互作用检验显示，PD-1抑制剂在非上呼吸道消化道原发（交互HR=0.60，P=0.016）和晚期疾病（交互HR=0.36，P=0.004）中的相对获益更为显著。

PD-1抑制剂联合门冬酰胺酶的协同效应

随机生存森林分析提示，PD-1抑制剂与门冬酰胺酶联合在中高危及晚期患者中可能具有协同作用，事件概率降低约50%。在PINK-E中高危患者中，联合方案5年PFS率为62.8%，优于单纯门冬酰胺酶方案的21.6%（p.adj=0.003）；在晚期患者中，联合方案5年PFS率为66.5%，优于单药方案的24.3%（P<0.001）。

治疗机制解析

多状态模型显示，PD-1抑制剂主要降低疾病进展风险（状态1→2的HR=0.29），对进展后生存（状态2→3）无显著影响。剂量-反应分析提示，PD-1抑制剂使用周期数与PFS呈线性负相关。

安全性评估

在104例接受门冬酰胺酶+PD-1抑制剂联合治疗的患者中，≥3级血液学毒性（中性粒细胞减少45.2%、血小板减少31.7%）较单纯化疗组有所增加，但发热性中性粒细胞减少（9.6% vs 13.8%）和感染事件（9.6% vs 11.3%）发生率更低。联合组未观察到致死性感染事件，严重免疫相关不良事件发生率为1.0%。

总结

这项基于755例患者的多中心真实世界研究，为PD-1抑制剂在初治ENKTL中的应用提供了目前最大规模的证据。研究结果提示，在基线预后更差的患者中，PD-1抑制剂仍与生存改善相关，且联合门冬酰胺酶在中高危及晚期人群中可能具有协同效应。鉴于研究的回顾性性质，这些发现尚需在前瞻性随机试验中进一步验证，以明确其在一线治疗中的确切地位。

参考文献

Liu H, Sun M, Wang C, et al. Outcomes With First-Line PD1 Inhibitors in Extranodal NK/T-Cell Lymphoma: A Comparative Analysis From a 755-Patient Multicenter Cohort. Am J Hematol. 2026.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda

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好好学习，天天向上呀