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破局肺癌免疫难治人群：KEAP1/STK11突变非小细胞肺癌的检测与治疗策略

05月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在非小细胞肺癌（NSCLC）的精准治疗时代，免疫检查点抑制剂（ICI）彻底改变了晚期肺癌的治疗格局。然而，部分患者即便PD-L1高表达，仍对PD-1/PD-L1单药治疗反应不佳，这提示我们除了关注PD-L1表达水平外，还需要深入探索影响免疫治疗疗效的分子标志物。KEAP1和STK11作为NSCLC中常见的抑癌基因，其功能缺失性突变不仅促进肿瘤发生发展，更深刻重塑了肿瘤免疫微环境，被公认为免疫治疗的负向预测因子。面对这类难治性突变，如何精准识别并制定有效的治疗策略，是临床亟待解决的难题。本文将深入探讨KEAP1/STK11突变对肿瘤微环境的影响、双免疫联合治疗的机制优势以及临床获益，并阐述针对这类突变的NGS检测策略，为临床实践提供参考。

KEAP1/STK11突变：免疫“冷肿瘤”的幕后推手与双免治疗的破局机制

KEAP1和STK11基因突变是导致NSCLC免疫逃逸的关键驱动因素。正常生理状态下，STK11（LKB1）通过磷酸化激活AMPK，进而抑制mTORC1活性，限制细胞生长；而KEAP1则作为E3泛素连接酶适配器，促进转录因子NRF2的降解，维持细胞氧化还原稳态。当这两个基因发生失活突变时，不仅直接导致肿瘤细胞增殖失控，更重要的是，它们通过多重机制诱导形成免疫抑制性的“冷肿瘤”微环境^1-4。

具体而言，STK11突变会导致AMPK磷酸化减少，进而抑制cGAS-STING通路，造成I型干扰素（IFN-I）分泌显著下降。IFN-I是促进T细胞激活、增殖和浸润的关键因子，其减少直接导致肿瘤微环境中CD8+效应T细胞、树突状细胞（DC）及NK细胞浸润匮乏。同时，STK11突变还会引起PD-L1表达水平下调，并招募大量免疫抑制性细胞，如调节性T细胞（Treg）和肿瘤相关中性粒细胞（TAN），构建起坚固的免疫屏障⁵。类似地，KEAP1突变导致NRF2持续激活，这不仅抑制了STING通路，还促进了IL-6、TGF-β等抑制性细胞因子的分泌，诱导髓源性抑制细胞（MDSCs）聚集，进一步抑制CD8+ T细胞的功能。在这种T细胞启动受限、效应细胞缺乏且抑制性细胞富集的微环境下，单纯阻断PD-1/PD-L1通路往往难以奏效，因为缺乏被激活的T细胞作为作用靶点^6,7。

纳武利尤单抗联合伊匹木单抗为打破这一免疫僵局提供了新思路。这种联合方案能够同步作用于免疫应答的“启动”和“效应”两个关键阶段，发挥协同增效作用。伊匹木单抗作为CTLA-4抑制剂，主要作用于淋巴结内的免疫启动阶段。它一方面能阻断CTLA-4对T细胞活化的抑制，从头诱导抗肿瘤T细胞应答，促进记忆T细胞产生；另一方面，由于Treg细胞表面高表达CTLA-4，伊匹木单抗还能通过ADCC效应清除肿瘤微环境中的Treg细胞，解除其对效应T细胞的压制^8,9。纳武利尤单抗作为PD-1抑制剂，则主要作用于肿瘤微环境中的效应阶段，恢复效应T细胞对肿瘤细胞的识别与杀伤功能^10,11。两者联合，不仅增加了效应T细胞的数量，还增强了其杀伤力，从而更全面地克服KEAP1/STK11突变导致的免疫逃逸，重建抗肿瘤免疫循环。

循证医学证据：双免治疗为KEAP1/STK11突变人群带来生存希望

携带 KEAP1 或 STK11 功能性失活突变的患者，通常对 PD-1/PD-L1 抑制剂±化疗反应不佳。一项纳入439例接受帕博利珠单抗联合化疗的回顾性研究显示，KEAP1突变患者的中位PFS为2.7个月，中位OS为7.6个月；而STK11突变患者中位PFS为4.8个月，中位OS为11.1个月，生存获益较野生型患者均显著更差¹²。

但CheckMate 227研究显示双免联合治疗能为其带来显著的生存获益趋势。在该研究的探索性分析中，对于KEAP1突变亚组，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗组展现出了惊人的疗效优势。相比化疗组，双免治疗显著降低了死亡风险达69%（HR=0.31），中位总生存期（OS）从化疗组的8.9个月大幅延长至24.4个月，4年OS率更是高达44%，而化疗组为0%¹³。这一结果表明，双免治疗能有效逆转KEAP1突变带来的不良预后。

对于STK11突变亚组，其4年OS率达到19%，优于化疗组的5%，且风险比（HR）为0.78，提示双免治疗为这部分难治性患者提供长期生存的机会，可作为这类患者的优选治疗策略¹²。

精准识别：高深度、多维度NGS检测是关键

鉴于KEAP1/STK11突变对治疗决策的重要指导意义，精准检测至关重要。KEAP1突变类型以错义突变为主，且在基因编码区分布均匀，无明确热点；STK11突变则以截短突变为主，同样缺乏热点区域14,15。此外，部分突变呈现“双打击”特征，即双等位基因功能完全丧失（如纯合缺失、突变合并杂合性缺失LOH等），这类患者免疫化疗疗效更差。传统的PCR或小Panel NGS往往难以覆盖全外显子或无法识别拷贝数变异（CNV）及LOH，容易导致漏检。

因此，推荐采用高深度、多维度的二代测序（NGS）技术进行检测。首先，在Panel设计上，应确保全面覆盖STK11全外显子及KEAP1高GC含量区域，并支持SNV、InDel、CNV及LOH的联合分析。其次，技术层面需采用高深度测序（>500×）以提升低丰度突变及异质性样本的检出率，并引入BAF/VAF整合分析算法以精准判定“双打击”事件。此外，考虑到组织样本获取的局限性，NGS技术对ctDNA等液体活检样本的兼容性也极大地拓展了检测的可及性。临床实践中，建议将KEAP1/STK11纳入NSCLC常规检测Panel，并在报告中明确注释突变的功能影响，为临床医生制定精准的免疫治疗方案提供详实依据。

总结

KEAP1和STK11突变通过重塑肿瘤免疫微环境，导致CD8+ T细胞浸润减少及免疫抑制细胞富集，是KEAP1/STK11突变NSCLC免疫难治的重要原因。临床研究数据证实，双免治疗改善了KEAP1/STK11突变患者的长期生存预后。未来，通过推广高深度、多维度的NGS检测策略，精准识别这类突变人群，将有助于进一步优化NSCLC的免疫治疗决策，让更多患者获益。

参考文献

1.     Kang J, et al. Front Cell Dev Biol. 2024 Oct 31;12:1449543.
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6.     Kwak MK, et al. Toxicol Appl Pharmacol. 2010;244(1):66-76.
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13.   Ramalingam S, et al. 2021 ESMO IOl. Abstract 4O
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15.   Laderian B, et al. Oncologist. 2020;25(9):733-737.

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万志斌

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