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邱妙珍教授：从ILUSTRO研究登顶Nature Medicine，看晚期胃癌“靶免化”三联治疗的新突破

05月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近期，备受瞩目的ILUSTRO研究队列4最新成果于肿瘤学顶刊Nature Medicine（影响因子：50）正式发表。该研究探讨了佐妥昔单抗、纳武利尤单抗联合化疗的“靶免化”三联方案在CLDN18.2阳性晚期胃癌一线治疗中的应用价值。数据披露，该方案在提升缓解深度与延长无进展生存期（PFS）方面展现出巨大潜力，尤其是在“双阳”人群中刷新了获益纪录，为打破胃癌治疗瓶颈提供了关键的科学依据。【肿瘤资讯】特邀中山大学肿瘤防治中心邱妙珍教授，就ILUSTRO研究的临床意义及“多重联合”治疗模式的未来格局进行深度解读。

本期特邀专家——邱妙珍 教授

邱妙珍教授

中山大学肿瘤防治中心

中山大学肿瘤医院内科主任医师、教授、博士生导师
华南恶性肿瘤防治全国重点实验室PI
教育部青年长江学者
四大慢病科技重大专项项目负责人
广东省自然科学杰出青年基金获得者
入选2024/2025全球前2%顶尖科学家“年度科学影响力排行榜”
主持科技重大专项、国自然面上等国家级和省部级基金12项
荣获国家科技进步二等奖和省部级科技进步一等奖等奖项5项
在BMJ、Nature Medicine、JAMA Oncol、Signal Transduct Target Ther等杂志发表第一/通讯作者SCI论文90余篇，H-index 48
美国约翰霍普金斯大学博士后
ESMO Merit Award获得者
美中抗癌协会 & 亚州癌症研究基金获得者
人民好医生（胃癌领域）金山茶花.杰出贡献奖
CSCO胃癌专家委员会委员、CSCO胃癌指南撰写成员

Q1. 随着免疫联合化疗及针对CLDN18.2靶点的“靶化”方案相继获批，晚期胃癌一线治疗已迈入精准医疗时代。然而，受限于胃癌极高的异质性，现有的“双联”模式在改善长期生存及克服早期耐药方面仍面临瓶颈。CLDN18.2靶点的引入，为探索“靶向+免疫+化疗”的三联模式提供了怎样的生物学依据与临床启发？

邱妙珍教授：胃癌是一种异质性极强的疾病。尽管目前晚期一线治疗已取得诸多突破，包括免疫检查点抑制剂和针对HER2、CLDN18.2 等靶点药物的相继成功，但我们必须看到，即便是再有效的方案，其有效率也并非100%，仍有部分患者疗效不尽如人意。

因此，在现有疗效的基础上，我们仍需不断探索生物标志物，力求更精准地预测获益人群，并规避不获益的风险。目前，临床在CLDN18.2、HER2、PD-L1等维度都进行了相关尝试。以PD-L1为例，随着数据的积累，CPS评分对疗效的预测作用日益明确：CPS < 1 的患者获益有限，CPS ≥ 10 的患者获益肯定，而CPS在1~9之间的“中间状态”人群，其疗效仍存争议。

对于这些群体，我们正在寻找新的治疗策略。研究发现，CLDN18.2与PD-L1的表达分布非常有意思：两者虽非互斥，但CLDN18.2阳性患者的PD-L1阳性率往往偏低。这意味着我们可以通过检测这两个指标来实现区分化管理。目前，针对CLDN18.2阳性晚期胃癌的一线治疗，SPOTLIGHT和GLOW研究已证实，佐妥昔单抗联合化疗可显著改善患者预后。

当前面临的新挑战是“共表达”患者的处理，比如 CLDN18.2高表达且PD-L1 CPS ≥ 1的人群。如何对这部分患者进行治疗的“排兵布阵”？从作用机制来看，这两条通路的抑制并非互斥，反而具有协同作用的科学背景。

Q2. 近期，Nature Medicine发表了ILUSTRO研究队列4的结果，探讨了佐妥昔单抗、纳武利尤单抗（PD-1 抑制剂）联合化疗的三联方案。从披露的一线疗效数据来看，这种“靶免化”方案在PFS和缓解深度上展现了怎样的潜能？对比历史数据，它是否触及了临床获益的新高度？

邱妙珍教授：今年的ASCO GI会议上，Shitara 教授报道了ILUSTRO研究队列4的结果，该成果近期也已在Nature Medicine全文发表。该队列包含 4A（安全导入期）和 4B（扩展期）。截至数据截止日期，有77例患者入组队列4并接受了 800 mg/m²的佐妥昔单抗负荷剂量，其中队列4A 6例，队列4B 71例。主要疗效分析在队列4B中进行。数据显示：

4B队列全人群（n=71）：中位PFS为14.8个月（图1a），客观缓解率（ORR）62.1%。

CLDN18.2 高表达人群（n=59）：中位PFS 18.0个月（图1b），ORR 68.1%。

CLDN18.2高表达/PD-L1 CPS ≥ 1的 “双阳”人群（n=36）：中位PFS 达到23.6个月（图1c），ORR高达74.2%。这一结果令人振奋。作为对比，既往PD-1抗体联合化疗的ORR普遍在50%~60%左右；而在GLOW和 SPOTLIGHT研究中，佐妥昔单抗联合化疗的ORR则在40%~50% 之间。当三种模式联用时，ORR跃升至74%以上，且PFS的获益也触及了目前转移性胃癌一线治疗的新高度，真正实现了“1+1+1 > 3”的效果。

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图1. （a）全人群的PFS；（b）按CLDN18.2表达分层的PFS；（c）CLDN18.2高表达人群按PD-L1 CPS水平分层的PFS

除了有效率的提升，这种模式更深远的意义在于：它是否能前移至局部晚期患者的围手术期治疗？通过强力缩瘤增加根治性手术的机会，这将是未来极具价值的探索方向。

Q3. 三联方案在“双阳”（CLDN18.2 高表达且 PD-L1 CPS ≥ 1）人群中实现了74.2%的ORR。基于这一高缓解率，您如何看待其在晚期胃癌“转化治疗”中的应用前景？

邱妙珍教授：这一数据确实令人兴奋。如果这一有效率能在Ⅲ期研究中得以复制，它将刷新晚期胃癌一线治疗ORR的最高纪录。

如此高的有效率，直接的应用空间就是局晚期胃癌甚至转移性胃癌的“缩瘤治疗”。对于肿瘤负荷大、伴有幽门梗阻或腹膜后巨大淋巴结压迫的患者，迫切需要通过快速缩瘤来改善生活质量。此外，在局晚期场景下，原本需要扩大切除范围的患者，若能通过该方案显著缩小肿瘤，不仅能提高外科医生根治切除的把握，还能缩小手术范围，降低创伤。

考虑到胃癌中CLDN18.2的阳性率相当可观——即使按照最严格的标准，仍有超过 1/3 的患者符合条件——这意味着大量中晚期患者有望从中获益。当然，这一观点仍需在前瞻性临床研究中进一步证实，包括该方案对病理完全缓解（pCR）率、长期无事件生存（EFS）及总生存（OS）的影响。但ILUSTRO研究释放出的强力信号，无疑增强了科研人员和患者参与临床研究的信心。

Q4. 目前，全球范围内的随机对照Ⅲ期临床试验（如LUCERNA研究）正在火热进行中。您认为这种“靶免化”三联方案未来是否能挑战并重塑晚期胃癌一线的标准治疗？对于更广大的晚期胃癌群体，这种“多重联合、精准制胜”的治疗模式又将走向何方？

邱妙珍教授：“靶免化”联合的策略在针对HER2阳性胃癌的 KEYNOTE-811研究中已得到很好的诠释。随后，针对CLDN18.2、FGFR2b等靶点的新药研发，均显示出与免疫治疗联合的行业趋势。

目前，佐妥昔单抗联合化疗与帕博利珠单抗的全球Ⅲ期临床研究LUCERNA已正式启动。徐瑞华教授担任该研究的PI，我们中心已入组了一些患者。从现有临床观察来看，该方案的安全性处于可控范围。虽然受试者多处于用药初期，尚未进行疗效评估，但基于前期数据，本人对其未来趋势持乐观态度。

LUCERNA研究的“靶免化”方案具备坚实的循证医学基础。ILUSTRO研究已证实，该三联模式在70余例患者中表现出极高的ORR及长期的PFS，证明其不仅具备理论合理性，且临床获益显著。正因如此，LUCERNA研究的入组进展远超预期，许多患者慕名而来，亚太地区的筛选甚至可能提前结束。

该研究在设计上的核心优势在于“精准双筛”：同时要求CLDN18.2阳性与PD-L1 CPS≥1。这一策略有效规避了既往研究中CPS<1人群可能不获益的风险，更有望取得全面的阳性结果。关于未来的优化方向，我认为有两点：

生物标志物的深度挖掘： 即使是三联方案，也并非对所有人有效。我们希望通过后续分析，进一步精准识别哪些患者能获得超长获益，哪些患者可能产生耐药。
适应症的范围外拓：目前研究的入组标准较严——需≥ 75%的肿瘤细胞CLDN18.2膜染色强度达到2+/3+。那么对于CLDN18.2中低表达的患者，未来是否也能通过“靶免化”联合获益？这部分人群占比接近 2/3，是不容忽视的群体。目前已有ADC药物在进行相关尝试，值得期待。

目前，LUCERNA研究正在我中心顺利推进，欢迎全国同行推荐合适患者参与。需强调的是，尽管“靶免化”前景广阔，但目前尚未成为常规临床指南推荐。建议患者在临床试验框架内接受治疗，在保障个体利益的同时，共同推动学科精准治疗的进步。

审批编码：MAT-CN-ZOL-2026-00010

责任编辑：肿瘤资讯-Linda
排版编辑：肿瘤资讯-Carol