肌层浸润性膀胱癌（MIBC）的治疗正处于前所未有的变革期。长期以来，顺铂为基础新辅助治疗方案一直是临床的标准方案，辅助治疗仍存在争议。随着 EV-303、EV-304 等关键临床研究结果的公布，抗体偶联药物（ADC）联合免疫检查点抑制剂（ICIs）的方案为 MIBC 围术期治疗开辟了新路径。
近期，一场汇聚中外多位顶尖专家的圆桌讨论会圆满落幕，由美国克利夫兰医学中心Shilpa Gupta 教授联合国内泌尿外科专家四川大学华西医院鲍一歌教授、上海交通大学医学院附属仁济医院张瑞赟教授及北京大学第三医院颜野教授，共同探讨了维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗（EV+P）方案如何重塑MIBC治疗格局等相关临床问题。
本期特邀专家
Head of
• Hoosier Cancer Research Network (HCRN), Genitourinary Clinical Trial Working Group
• International Bladder Cancer Group (IBCG), Collaboration with Global Society of Rare GU Tumors (GSRGT)
Present Member of
• International Bladder Cancer Group (IBCG), Core Committee
• National Comprehensive Cancer Network (NCCN), Prostate Cancer Panel
Editor of
• Kidney Cancer
• BMC Urology
• Annals of Urologic Oncology
• Current Treatment Options in Oncology
• Prof. Gupta is a genitourinary oncologist with a research focus on clinical and translational research in genitourinary cancers. Prior to joining the Cleveland Clinic in June 2019, Prof. Gupta was an associate professor at the University of Minnesota where she led the phase I interdisciplinary Solid Tumor Program and Genitourinary Oncology Research.
• Prof. Gupta has expertise and interest in novel targeted therapy and immunotherapy trials across genitourinary cancers. She has led several early and late - phase clinical trials including investigator - initiated trials with novel combinations in bladder cancer and testicular cancer, for example, neoadjuvant use of nivolumab and platinum doublet in muscle - invasive bladder cancer, enzalutamide and platinum - doublet in metastatic androgen receptor - positive bladder cancer, brentuximab and bevacizumab in CD30+ germ cell tumors. In collaboration with her basic science colleagues including Prof. Scott Dehm at University of Minnesota, she is studying the molecular efficacy of enzalutamide.
泌尿外科副教授，副主任医师，硕士生导师
四川大学医学博士，加拿大西安大略大学理学博士
中国医师协会泌尿外科医生分会青委副主任委员
四川省医师协会泌尿外科医师分会青委副主任委员
中国抗癌协会泌尿外科分会青年委员
中国研究性医院学会泌尿外科专业委员会青年委员
四川省生殖医学专业委员会青年委员
四川省医师协会机器人和人工智能医师分会委员
负责国家自然科学基金青年基金一项
执笔编写中华医学会《上尿路尿路上皮癌》指南以及中国医师协会《上尿路尿路上皮癌》专家共识
主编《上尿路尿路上皮癌问答》专著一部，参编《上尿路尿路上皮癌》专著一部
在国际国内期刊发表论文数十篇
泌尿外科，副主任医师
专注于泌尿肿瘤机器人手术
专注于临床试验
中华医学会泌尿外科分会智慧外科学组委员
北京医学会泌尿外科分会数字泌尿外科学组委员
中国医药教育协会医疗机器人发展促进分会委员
中国医师协会腹膜后肿瘤分会委员
北医三院优秀青年医师&教师
北京市优秀住院医师
发表SCI文章12篇，最高影响因子23分《Nature Cancer》
《Current Urology》青年编委
主治医师，留法医学博士
仁济医院泌尿科膀胱肿瘤临床医疗组-组长
仁济医院国家药物临床试验机构-质控专家
入选省部级青年人才计划
上海市科委青年科技——“启明星”
上海市卫健委——“医苑新星”
中国抗癌协会中西整合膀胱癌专委会-委员
中国民族卫生协会疾病预防控制分会-青年委员
亚洲机器人全膀胱根治协作组ARARC-Committee Member、通讯编委
国际膀胱癌协作-IBCN International Member
BJUI中文版编委会-学术秘书
BMC Urology、Oncology Letters、BMC Cancer、World Journal of Urology、Oncology and Transitional Medicine 等杂志审稿人
首届“探届达人”全国中青年泌尿外科医师病例大赛-全国总冠军
首届“荣昌杯”全国尿路上皮癌病例演讲比赛-全国总冠军
破局与重塑：
EV+P 方案开启 MIBC 治疗新纪元
鲍一歌教授：EV+P 方案在肌层浸润性膀胱癌（MIBC）管理中扮演着怎样的角色，这一方案如何重塑了该疾病的传统临床路径？
Shilpa Gupta 教授：EV+P 方案在局晚期/转移性尿路上皮癌的成功已经彻底打破了铂类化疗维持数十年的主导地位。在围术期领域，EV-303 和 EV-304 研究显示了惊人的病理完全缓解（pCR）率，接近 60%，这是既往任何方案都无法比拟的。更重要的是，对于因各种原因无法接受顺铂化疗的患者，过去往往只能直接接受根治性膀胱切除术，且这类患者术后复发风险极高。EV+P 方案的出现，让这部分患者有机会通过围术期的高效干预，不仅提高了手术切除的成功率，更显著改善了无事件生存期（EFS），这意味着更多的患者有望在早期阶段被治愈，避免走向转移。
张瑞赟教授：EV-303 等研究的意义在于，它为顺铂不耐受患者确立了首个围术期新辅助+辅助全流程标准治疗方案，而在过去这类患者的治疗几乎是空白。
治疗选择的权衡：
EV+P 与化疗联合免疫的差异化路径
鲍一歌教授：随着 EV-303、EV-304 以及 NIAGARA 研究数据的出炉，临床应如何看待 EV+P与化疗联合免疫方案的地位？在选择治疗方案时，有哪些关键考量因素？
Shilpa Gupta 教授：化疗联合免疫方案（如 NIAGARA 研究中的度伐利尤单抗联合化疗）在肾功能正常和轻度受损，以及合并部分变异型组织学的患者中取得了阳性结果，这为临床提供了多元化选择。然而，治疗方案的选择不仅取决于临床疗效，全球范围内的药物可及性与经济成本也是核心因素。此外，因为EV-303/304研究证实无论Nectin-4表达高低EV+P治疗均能获益，且无需依赖Nectin-4检测来筛选患者。药物可及性允许的情况下，EV+P应作为围术期及la/mUC阶段的首选方案。
张瑞赟教授：尽管现有EV-303、EV-304和NIAGARA等证据支持围术期使用EV+P或化疗联合免疫治疗，但临床医生目前仍面临难以精准区分不同方案受益人群的困境，亟需能够指导辅助治疗优选的预测性生物标志物。虽然DNA损伤修复（DDR）突变在预测新辅助化疗联合免疫的疗效中展现出一定潜力，但其在ADC方案中的作用仍属未知。临床应审慎对待ctDNA、utDNA及各类复杂的免疫组化检测，避免陷入“过度诊断”，因为目前尚不确定患者是否能从中获益。
中国特色诊疗生态下的安全性管理与挑战
鲍一歌教授：在中国泌尿外科医生主导肿瘤管理的独特生态下，EV+P 方案相较于传统化疗有哪些特殊的安全管理挑战？临床应如何应对潜在的不良反应？
张瑞赟教授：尽管泌尿外科医生对传统化疗的副作用已积累了丰富经验，但 维恩妥尤单抗 作为一种新型 ADC 药物，其安全性特征与以往药物完全不同。特别是在新辅助阶段，我们要特别关注药物是否会产生非预期的严重不良反应，从而导致患者失去手术机会，这需要临床医生保持警惕。
Shilpa Gupta 教授：我们应该重视ADC联合方案的安全性管理。除了常见的免疫相关不良反应，EV+P可能导致周围感觉神经病变或皮肤不良反应。临床上，医生必须进行细致的皮肤检查，并主动询问神经系统症状，如患者能否扣上衬衫、使用筷子或拉上拉链。很多时候患者为了能继续用药会隐瞒症状，这就需要医生通过观察步态、测试握力等方式主动发现潜在的神经损伤，因为这些反应不仅影响手术结果，更直接关乎患者的生活质量。
颜野教授：我们在临床中曾处理过两例使用ADC药物（非EV+P）时出现的Stevens-Johnson综合征（SJS）。我们联合皮肤科通过环孢素、静脉注射免疫球蛋白和类固醇激素进行了长达两个月的综合治疗，才使患者最终康复。这次经历让我们意识到多学科协作（MDT）的重要性。此外，对于新辅助治疗的评估时机，建议可以尝试在两个周期后进行评估，以规避因长期治疗导致的潜在手术风险或不必要的治疗中断。
膀胱保留的曙光：
高 pCR 率下保器官治疗的抉择
鲍一歌教授：鉴于 EV+P 方案带来了极高的病理完全缓解率（pCR），临床是否可以基于此考虑 “保膀胱”？在不进行根治性手术或放疗的前提下，这一思路是否具备科学依据？
Shilpa Gupta 教授：目前正在开展的 EV-209 研究探索保膀胱的可能性。未来的管理应当是个性化和适应性的：如果患者达到临床完全缓解（cCR），结合影像学和液体活检，或许可以尝试跳过放化疗或根治性手术，但这必须根据患者的治疗反应实时调整方案。
张瑞赟教授：应该重视cCR 和pCR 之间的差距，目前影像学（MRI）、膀胱镜检查或utDNA仍无法 100% 确认病理上是否完全清除。在缺乏根治术这一金标准确认的前提下，如何通过非侵入性手段精准判定“真正的缓解”是目前临床管理的重点和难点。
生物标志物的前瞻：
液体活检在围术期中的应用前景
鲍一歌教授：ctDNA 和 utDNA 等液体活检技术是否会成为 MIBC 反应预测和术后随访的终极答案？如何利用这些工具指导降阶梯或升阶梯治疗？
Shilpa Gupta 教授：ctDNA 是极具潜力的随访工具，其在预测疾病复发方面甚至优于常规影像学，我们已在尿路上皮癌相关研究中看到了其应用价值。在临床上，我有时会参考ctDNA动态变化来决定是否提前进行影像学扫描，以发现微小转移灶。然而，液体活检也存在假阴性风险，尤其是对于淋巴结受累的患者。因此，目前 ctDNA 应作为一种辅助决策工具，而不是唯一的治疗依据。单次检测的意义有限，动态的变化趋势（如从阴性转为阳性）才是触发临床干预的警示灯。
张瑞赟教授：液体活检目前带来的问题可能比答案更多。目前对于 ctDNA 的浓度阈值（高 vs 低）、丰度标准以及随访时长（一年是否足够）均无统一共识。在中国，目前虽然有一些商业化检测手段，但标准尚未统一。要将ctDNA或utDNA作为临床决策的依据，我们还需要更大规模的研究和更长时期的随访数据支持。
疗程的艺术：
9 周期应用与疗效、安全性的博弈
鲍一歌教授：EV+P 方案中“9 周期”这一设定的理论依据是什么？在围术期实践中，所有患者是否都能耐受并需要完成这一固定疗程？
Shilpa Gupta 教授：在 la/mUC 阶段，帕博利珠单抗通常使用两年，而EV的中位周期数为9周期。因此，在设计围术期试验时沿用了这一周期数。
张瑞赟教授：临床实践中，患者的耐受性是核心考量因素。在EV-303和EV-304中，能够完整进行术后辅助阶段的患者比例并不高。MIBC患者在经历大手术后，身体机能的恢复过程往往难以支撑完成后续全部9个周期的治疗。因此，我更倾向于采取适应性的治疗策略。
颜野教授：我们在去年启动了一项EV+PD-1抑制剂对比GC方案用于MIBC新辅助治疗的研究（这是一项单中心，小样本的探索性研究），初步数据显示，14例接受EV+PD-1抑制剂新辅助治疗的患者中，所有患者均顺利完成了术前4个周期的治疗，且基本未观察到严重的不良反应。虽然在不进行最大范围经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）的前提下，局部晚期患者新辅助治疗后的pCR率约为20%-33%，但这为原本无法手术的局部晚期患者创造了转为根治性手术的机会。对于治疗过程中肿瘤持续缩小的患者，是否应打破既定周期继续用药，仍是未来值得探讨的课题。
总结
本次中外学术碰撞，不仅增进了临床医生对创新方案应用细节的理解，也为MIBC围术期诊疗走向精准化、个体化提供了宝贵的实践指引与科研思路。专家们结合EV-303/304等前沿研究数据，一致认可该方案在提升pCR及延长生存期等方面的突破性表现，为MIBC患者提供了极具前景的治疗选择。同时，在ADC药物引领的围术期管理中，精准的安全性管理以及多学科协作模式是确保治疗的高效性与手术安全性的关键。展望未来，随着液体活检技术的规范化应用与保膀胱研究的深入，MIBC的诊疗将从传统的“一刀切”模式，向基于治疗反应和生物标志物的个体化、精准化方案加速演进。
排版编辑：肿瘤资讯-Lukas
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