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跨越血脑屏障的博弈：一例伴脑膜浸润的高危多发性骨髓瘤1.5年靶向治疗演进病例分析

05月08日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

多发性骨髓瘤（MM）是骨髓中单克隆浆细胞大量增生为特征的恶性疾病。MM病灶多数情况下局限于骨髓内，但有部分MM患者的病变克隆性浆细胞会发展为软组织浆细胞瘤，并累及骨髓外器官/组织，称为髓外MM。髓外浸润是MM的侵袭性表现之一，与不良预后相关，其中脑膜受累尤为罕见。基于此，【肿瘤资讯】特别邀请到浙江大学医学院附属第一医院周歆平教授分享一例以体检发现球蛋白升高起病、后出现骨痛、最终确诊为IgA-λ型MM并伴有颅底及脑膜髓外浸润的复杂病例，展现了该类罕见MM的诊断与治疗过程。

基本信息

一般资料：患者男，64岁。

主诉：发现球蛋白升高4年余，反复骨痛3月余。

入院时间：2024年10月15日。

现病史：患者4年前体检时发现球蛋白升高，约50 g/L左右，当时无胸痛胸闷、腹痛腹泻、发热盗汗等不适，未予重视及诊治。后定期体检，球蛋白逐渐升高，仍未予进一步诊治。3月前患者开始出现左侧肋骨疼痛，无发热、腹痛腹泻、胸闷气急等不适，至当地医院就诊，查肺部CT提示未见明显异常，予止痛治疗。后患者反复肋骨疼痛，逐渐加剧，再次至当地医院就诊，查肺部CT提示多发性骨髓瘤可能。

既往史：既往健康状况良好，否认高血压、糖尿病、哮喘等慢性病史，无传染史。

体格检查：T 37.2℃，P 80次/分，R 18次/分，BP 120/80 mmHg。

辅助检查

实验室检查

血常规：白细胞计数 2.86×10⁹/L，中性粒细胞 1.31×10⁹/L，血红蛋白 95 g/L，血小板计数 213×10⁹/L；

血清蛋白电泳：白蛋白 35.8%，β球蛋白 43.7%+M%，提示出现明显峰值；

图1. 血清蛋白电泳分析

免疫球蛋白：IgA 5660.0 mg/dL，IgM < 16.9 mg/dL；

轻链分析：轻链 1840.0 mg/dL，游离轻链比值 0.01，游离轻链λ 382.0 mg/L；

生化：GGT 10 U/L，ALP 52 U/L，血钙 2.20 mmol/L，肌酐 84 μmol/L，尿酸 296 μmol/L，LDH 93 U/L，总蛋白 101.6 g/L，球蛋白 67.1 g/L，白蛋白 34.5 g/L；A/G 0.5，血沉 123 mm/H；

β2-微球蛋白：7.13 mg/L。

影像学检查

PET-CT：颅骨、肋骨、胸骨、骨盆、四肢骨见全身多发异常放射性浓聚，SUVmax 11.4；胸椎T5椎体变扁，见病理性骨折；枕骨斜坡见骨质破坏伴软组织肿块，累及蝶窦，SUVmax 14.8（全场最高活性）；

头颅MRI增强：脑膜病变，右侧枕骨及左侧顶骨多发异常强化灶；蝶窦区及斜坡软组织肿块，大小约4.0×2.9 cm。

心电图

窦性心律，一度房室传导阻滞，左心室高电压。

图2. 心电图检查结果

临床诊断

多发性骨髓瘤（IgA-λ型），伴多发骨破坏、T5椎体病理性骨折、颅底及脑膜髓外浸润（Fazeakas 1级）。

治疗经过

2024年10月15日，患者初诊后接受VTD方案治疗：硼替佐米2.2 mg d1、8、15、22，地塞米松40 mg d1、8、15、22，沙利度胺1# d1-21。

2024年10月23日，头颅MRI确诊脑膜浸润，考虑到血脑屏障对药物渗透的限制，调整为VRD方案联合米托蒽醌脂质体：硼替佐米2.2mgD1/8/15/22，地塞米松40mgD1/8/15/22，来那度胺1#D1-21，联合米托蒽醌脂质体10mg D15。

2025年2月4日，因复查提示出现骨髓抑制，调整为IRD方案联合托蒽醌脂质体，并引入CD38单抗：伊沙佐米4mgD1/8/15，地塞米松40mgD1/8/15/22,来那度胺1#D1-21），联合托蒽醌脂质体。

2025年4月15日进行MRD复查评估：骨髓穿刺示成熟淋巴细胞比例升高69%；骨髓流式检测示异常细胞占0.151%，CD20（-），CD3（-），CD19（-），CD56（-），CD38（+），Kappa(K)（-），Lambda(λ)（+），MUM1（+），CD138（+），CK(pan)（-），HE（组织）。病理诊断：（骨髓活检）异常浆细胞增多，符合浆细胞骨髓瘤。

图3. 骨髓流式检测结果

持续应用IRD方案联合托蒽醌脂质体治疗后，患者病情一度稳定。然而，2025年9月26日复查提示生化指标复发。考虑到卡非佐米作为新一代蛋白酶体抑制剂，选择性更高，脱靶效应小，具有更强的抗骨髓瘤活性，因此换用KD/KRD方案(卡非佐米+地塞米松±来那度胺)作为挽救治疗。

截至2026年3月最新评估，患者获得深度缓解：

M蛋白：0.00 g/L（0.0%）；
游离轻链（血）：λ轻链正常；
游离轻链（尿）：κ < 0.7，λ < 0.4，阴性；
D-二聚体：230 μg/L，排除血栓；
血清蛋白电泳图谱显示：初诊时巨大的M蛋白双峰已转为平滑图谱。

表1. 不同时间点的检查结果对比情况

图4. 治疗期间血三系变化情况

患者目前仍在持续随访中。

专家点评

周歆平

浙江大学医学院附属第一医院

血液科、副主任医师

浙江省抗癌协会血液淋巴专业委员会青委会副主任委员
中国女医师协会血液专业委员会MDS/MPN学组秘书
中国MDS/MPN工作组委员会委员
浙江省医学会临床试验与伦理分会委员会青年委员
英国Royal Free Hospital 访问学者
以第一作者发表论文十余篇
主持国家自然科学基金一项，作为主要参与人承担国家科技支撑计划课题、国家自然科学基金、省卫计委等课题6项
获得浙江省科技进步奖二等奖一项

周歆平教授：MM的临床表现具有高度异质性，部分患者起病极为隐匿。本例患者体检发现球蛋白升高长达4年，但因无特异性症状未予重视，直至出现骨痛方才就诊，提示临床应重视体检中球蛋白异常这一“蛛丝马迹”，早期识别、早期干预对改善预后具有重要意义。

髓外浸润是MM的一种高侵袭性表现，髓外MM的发生与不良预后密切相关，其中中枢神经系统（尤其是脑膜）受累极为罕见。本例患者PET-CT显示枕骨斜坡骨质破坏伴软组织肿块，SUVmax高达14.8，为全场最高活性区域；头颅MRI进一步证实脑膜病变及右侧枕骨、左侧顶骨多发异常强化灶，蝶窦区及斜坡软组织肿块大小约4.0×2.9 cm。髓外尤其是脑膜浸润的存在，表明预后较差，治疗难度显著增加。对于此类患者，需在全身系统治疗基础上，密切关注神经系统症状，必要时联合局部治疗或选用可穿透血脑屏障的药物。

在治疗策略方面，本例患者在确诊脑膜浸润后，治疗团队及时引入了米托蒽醌脂质体及托蒽醌脂质体等可穿透血脑屏障的药物，体现了对中枢神经系统受累MM的针对性治疗策略。而当患者出现生化复发后，治疗团队及时换用卡非佐米挽救方案。卡非佐米作为新一代环氧酮类蛋白酶体抑制剂，对神经轴突和神经元细胞数量及存活无影响，周围神经病变发生率明显降低，且卡非佐米共抑制β5+β2亚基，可克服一代PI耐药。既往一项评估含卡非佐米方案治疗伴发髓外浸润患者的疗效和安全性的研究中，45例患者在接受含卡非佐米治疗方案后，59%的患者出现血清学缓解，在可评估髓外病灶治疗反应的33例患者中，9例得到缓解，中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为5个月和10个月。对42例M蛋白和病灶可测量患者的最佳血清学应答进行分析显示，总缓解率（ORR）为59%。上述研究数据提示，基于卡非佐米的方案治疗髓外浸润患者可以取得良好的疗效。结合本病例，患者在应用KD/KRD方案后获得了深度缓解，M蛋白清零，游离轻链恢复正常，血清蛋白电泳图谱平滑，体现了在多线治疗、多次调整方案后应用卡非佐米方案仍能实现深度缓解的治疗价值。

总体而言，本例患者的诊疗过程为伴有罕见脑膜髓外浸润的MM的诊断与治疗提供了宝贵的临床经验。同时也提示，对于长期球蛋白升高的患者应尽早行血液专科评估，避免延误诊治；而对于已确诊的MM患者，当出现神经系统症状或影像学异常时，应警惕中枢神经系统受累的可能，及时完善头颅MRI等检查，并调整治疗策略以跨越血脑屏障这一“天然壁垒”。

参考文献

[1] Arastu-Kapur S, et al. Clin Cancer Res 2011; 17(9):2734-2743.
[2] Dimopoulos MA, Moreau P, Palumbo A, et al. Lancet Oncol, 2016, 17(1): 27-38.
[3] Papadopoulos KP, et al. J Clin Oncol 2015; 33(7):732-9.
[4] Zhou X, Flüchter P, Nickel K, et al. Carfilzomib based treatment strategies in the management of relapsed/refractory multiple myeloma with extramedullary disease[J]. Cancers (Basel), 2020, 12(4):1035. DOI: 10.3390/cancers12041035.

责任编辑：肿瘤资讯-mathilda
排版编辑：肿瘤资讯-KK

05月09日

李国君

冀中能源峰峰集团有限公司总医院 | 血液肿瘤科

1.5年靶向治疗演进病例分析