2026年3月，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了首个针对KRAS G12D突变晚期实体瘤的Ⅰ期临床研究。该研究由美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心Wungki Park教授领衔，全球多中心参与，系统评估了首个KRAS G12D靶向蛋白降解剂Setidegrasib（ASP3082）在既往经治的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）和胰腺癌（PDAC）患者中的安全性、药代动力学、药效学及抗肿瘤活性。Setidegrasi通过诱导突变蛋白的降解而非传统抑制，为这一长期被视为“不可成药”的KRAS G12D靶点提供了全新治疗策略。该研究首次在人体中证实了靶向蛋白降解技术应用于KRAS G12D突变实体瘤的可行性与临床潜力。
为何在KRAS G12D突变晚期实体瘤中探索蛋白降解策略？
KRAS是实体瘤中最常见的驱动基因突变之一，其中G12D亚型在胰腺癌（PDAC）中发生率高达40%，在非小细胞肺癌（NSCLC）中约为5%。尽管KRAS G12C抑制剂已成功进入临床，但针对G12D突变的小分子抑制剂开发长期面临挑战，主要原因在于G12D突变蛋白的GTP亲和力高、结合口袋浅，传统抑制策略难以奏效。
Setidegrasib采用蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）技术，通过招募E3泛素连接酶诱导KRAS G12D蛋白的泛素化与蛋白酶体降解，从而实现突变蛋白的清除。临床前研究显示，该策略可更持久地抑制下游信号通路，并可能克服传统抑制剂的部分耐药机制。
研究设计与方法
该研究为开放标签、国际多中心、Ⅰ期临床试验，于2022年6月21日至2025年4月24日在5个国家28家中心开展，共入组203例既往接受过治疗的晚期实体瘤患者，其中NSCLC 59例、PDAC 124例、其他实体瘤20例。
入组标准
·经本地或中心检测证实携带KRAS G12D突变的局部晚期不可切除或转移性实体瘤成年患者；
·依据RECIST 1.1版标准存在可测量病灶；
·ECOG体能状态评分0~2分（剂量递增）或0~1分（剂量扩展）；
·既往接受过至少一线系统性抗肿瘤治疗，未接受过KRASG12D抑制剂、泛RAS抑制剂或降解剂；
·无症状、已治疗中枢神经系统转移的患者可入组，研究修订后排除基线白蛋白≤3.0g/dl的PDAC患者。
治疗方案
研究分为剂量递增组（123例）和剂量扩展组（80例），患者接受每周1次静脉输注setidegrasib，剂量范围为10~800mg，依据Bayesian连续评估方法确定剂量限制性毒性，最终选定600mg为Ⅱ期推荐剂量。患者持续接受治疗至疾病进展、不可耐受毒性或主动退出。
研究终点
数据截止日期为2025年10月9日（安全性）和2025年11月10日（疗效）。主要终点为安全性（剂量限制性毒性、不良事件）及确定最大耐受剂量与Ⅱ期推荐剂量（RP2D）。次要终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间、疾病控制率（DCR）、药代动力学及肿瘤KRAS G12D蛋白降解水平。探索性终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及药效学标志物。
主要结果：安全性可控，KRAS G12D突变肿瘤展现明确疗效
1. 患者基线特征
在76例接受600 mg剂量治疗的患者中，包括45例NSCLC和31例PDAC。中位年龄：NSCLC组为68岁（36~81岁），PDAC组为65岁（36~79岁）。两组患者既往中位治疗线数均为2线（1~5线）。NSCLC患者中42例（93%）既往接受过铂类化疗联合免疫检查点抑制剂治疗；PDAC患者中26例（84%）既往接受过吉西他滨联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇治疗，16例（52%）接受过改良FOLFIRINOX方案治疗。
2. 安全性结果
·600 mg剂量组所有患者均在治疗期间发生不良事件，3级及以上不良事件发生率42%。治疗相关不良事件发生率为93%。
·最常见治疗相关不良事件为输注相关反应（80%）和恶心（30%）。输注相关反应绝大多数为1~2级，主要表现为瘙痒（30%）、皮疹（30%）和荨麻疹（25%），未见3级及以上输注相关反应。输注相关反应最常发生于首次输注时（78%），后续输注中发生率显著下降。
·治疗相关3级及以上不良事件发生率仅9%，包括谷丙转氨酶升高（3%）、中性粒细胞减少（3%）、中性粒细胞计数降低（3%），无治疗相关死亡事件，仅2例患者因不良事件永久停药。
·剂量限制性毒性仅发生于3例患者（2%），整体耐受性良好，未达到最大耐受剂量。
3. 疗效数据：
（1）NSCLC
在45例接受600 mg剂量作为二线及以上治疗的NSCLC患者中，中位随访时间为9.7个月。ORR为36%（95% CI：22%~51%），均为部分缓解（其中1例待确认）；DCR未明确报告，但瀑布图显示多数患者肿瘤负荷较基线下降；中位PFS为 8.3个月（95% CI：4.1个月～未评估）；12个月OS率为59%（95%CI：40~74）；在二线或三线治疗的患者亚组中（约占多数），ORR为38%，中位PFS为11.2个月。
研究者指出，这一疗效数据优于目前标准二线治疗方案（多西他赛±雷莫西尤单抗的历史ORR约为9%~23%，中位PFS约为3.0~4.5个月），与同类KRAS G12D抑制剂I期研究结果相当。
（2）PDAC
在21例接受600 mg剂量作为二线或三线治疗的转移性PDAC患者中（其中7例二线，14例三线，67%为三线治疗），中位随访时间为15.2个月。ORR为24%（5/21；95%CI，8%~47%），均为部分缓解。中位缓解持续时间为4.2个月；中位PFS为3.0个月（95%CI，1.4~6.9个月），中位OS为10.3个月（95%CI，4.2~13.0个月）。
研究者指出，转移性PDAC二线化疗的历史中位PFS通常不足3个月，中位OS约为6个月，且三线治疗尚无标准方案。该研究中位OS达到10.3个月，提示Setidegrasib在这一难治人群中具有明确的抗肿瘤活性。
4. 亚组与探索性分析
·基线白蛋白＞3.0g/dl的PDAC患者可能具有更好的疗效趋势。
·ctDNA清除与肿瘤退缩高度相关，可作为早期疗效预测指标。
·KRAS G12D蛋白降解程度与临床获益呈正相关，PDAC靶点降解更充分。
转化性分析：蛋白降解机制带来差异化优势
该研究通过配对肿瘤活检与ctDNA动态监测，揭示了Setidegrasib的作用特征：
1. 靶点降解彻底性：PDAC中KRAS G12D降解率高达95.5%，显著高于NSCLC，与临床疗效趋势一致；
2. 分子响应快速性：治疗1周期即可观察到ctDNA突变频率显著下降，早于影像学评估；
3. 耐药机制差异：蛋白降解通过清除靶点蛋白发挥作用，与传统小分子抑制剂的耐药机制不同，为克服耐药提供新方向；
4. 肿瘤微环境影响：不同肿瘤类型的信号依赖与微环境异质性，导致疗效存在差异，需进一步探索生物标志物。
研究意义与临床价值
突破KRAS G12D靶向治疗瓶颈
该研究是全球首个KRAS G12D靶向蛋白降解剂的人体临床试验，首次证实该类药物在晚期实体瘤中的安全性与有效性，填补了KRAS G12D突变靶向治疗的空白。
确立蛋白降解技术临床价值
Setidegrasib通过催化降解致癌蛋白，区别于传统抑制机制，在难以靶向的KRAS突变肿瘤中展现明确活性，证明蛋白降解是实体瘤靶向治疗的可行新方向。
改善难治肿瘤生存获益
对于既往治疗有限的晚期PDAC，Setidegrasib二线/三线治疗中位OS达10.3个月，显著优于传统化疗；NSCLC的ORR与PFS优于标准二线方案，为KRAS G12D突变患者提供高效新选择。
指导后续临床开发
研究确定600mg每周一次为Ⅱ期推荐剂量，安全性可控，支持开展联合治疗探索；ctDNA与蛋白降解水平可作为疗效监测与生物标志物，助力精准治疗。
Park W, Kasi A, Spira AI, et al. Setidegrasib in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer and Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2026;394(14):1409-1420. doi:10.1056/NEJMoa2600752.
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