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2026 AACR | 多模态多组学分析揭示非小细胞肺癌免疫治疗耐药机制

04月20日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

Session Type

Clinical Trials Plenary Sessions

Session Title

CTPL04. Advances in Immunotherapy

摘要号

CT233

英文标题

Multi-modal multi-omic analyses reveal mechanisms of immunotherapy resistance in non-small cell lung cancer (NSCLC)

中文标题

多模态多组学分析揭示非小细胞肺癌（NSCLC）免疫治疗耐药机制

讲者

A. Balan

背景

克服晚期NSCLC免疫治疗（IO）失败需区分获得性与原发性耐药的分子特征。本研究采用全面多组学分析以明确耐药机制。

方法

对迄今最大规模IO耐药队列进行分析：样本来自HUDSON II期研究（NCT03334617）中892例NSCLC患者（371例原发性耐药，521例获得性耐药）的1819份生物标本，这些患者在抗PD-(L)1/化疗进展后接受联合方案治疗。采用靶向二代测序技术对IO治疗前（n=226）与治疗后（n=497）非配对肿瘤活检样本进行突变特征、克隆性、非整倍体及基因组不稳定性分析。通过血浆ctDNA（n=445）评估IO治疗后肿瘤负荷；分析外周T细胞受体库（n=335）。对IO治疗后非配对肿瘤活检样本进行批量（n=205）与单细胞（sc，n=75）RNA测序，实现基因集富集分析（GSEA）及高分辨率细胞类型注释。

结果

综合分析揭示获得性耐药时出现亚克隆基因组改变。尽管进展期全身ctDNA负荷较低，但与原发性耐药相比，获得性耐药中激活型FGF10、RICTOR突变及失活型RBM10、MSH6突变显著富集（错误发现率[FDR] p<0.05）。IO治疗后肿瘤携带更多CDK4、CDK6、CD22激活突变及KDM6A、SMARCA4、CDKN2A失活突变（FDR p<0.05）。原发性与获得性耐药肿瘤均存在基因组不稳定性（同源重组缺陷特征增强、大规模染色体转变增多、端粒等位基因失衡）。批量RNA测序GSEA检测到获得性耐药肿瘤相较于原发性耐药肿瘤中上皮-间质转化（EMT）、IFNγ反应及炎症通路上调（FDR p<0.05）。单细胞转录组学显示获得性耐药肿瘤中肿瘤反应性、组织驻留记忆CD8+ T细胞簇富集。值得注意的是，幼稚/干细胞样CD8+ T细胞簇在获得性耐药肿瘤中同样富集。对早期、中央型及组织驻留记忆CD4+ T细胞簇的GSEA揭示获得性耐药肿瘤中幼稚/干细胞样基因集上调而抗原加工/呈递基因集下调。上皮细胞群的单细胞RNA测序及差异表达分析显示EMT显著激活、谱系可塑性增强及神经内分泌分化基因特征，提示细胞重编程与表型可塑性可能是获得性IO耐药的重要机制。

结论

NSCLC获得性IO耐药涉及动态且独特的基因组和转录组重塑，包括EMT、谱系可塑性、干细胞样程序及免疫重编程——这些发现为治疗干预提供了潜在途径。

04月20日

周晓灿

南京医药股份有限公司第一药店 | 肿瘤科

好好学习天天向上

04月20日

戴红

首都医科大学附属北京朝阳医院 | 肿瘤科

克服晚期NSCLC免疫治疗（IO）失败需区分获得性与原发性耐药的分子特征