首页 > 文章详情

【ADC in Lung公开课】储天晴教授：EGFR突变NSCLC进展后的排兵布阵策略优化

04月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

EGFR突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的驱动基因突变，尤其在亚洲人群中比例较高，是肺腺癌的主要致癌驱动因素。EGFR-TKI是EGFR突变NSCLC最重要的治疗手段。EGFR突变NSCLC的治疗以三代EGFR-TKI为主，尽管疗效显著，但仍然无法避免疾病进展，耐药还是临床治疗中的挑战。【肿瘤资讯】特邀上海交通大学附属胸科医院储天晴教授，深度解析EGFR突变NSCLC耐药后的治疗策略，并探讨TROP2 ADC的联合应用与全程管理新趋势。

EGFR突变NSCLC进展后的治疗及挑战

一线EGFR-TKI耐药后，首先应根据疾病进展模式进行分层管理。依据当前指南，进展模式分为非广泛进展和广泛进展。非广泛进展包括寡进展和局部进展，界定为EGFR-TKIs治疗后出现不超过3个受累器官且病灶总数≤5个的进展状态。此类进展推荐对进展病灶进行精准局部治疗，同时继续原有TKI治疗。广泛进展则指全身多处显著进展，建议更换系统性治疗方案。

从耐药机制来看，可分为原发性耐药与继发性耐药，目前指南共识推荐所有对EGFR-TKI耐药的患者均进行耐药机制检测，以指导治疗。约半数一线EGFR-TKI耐药的中国NSCLC患者为非广泛进展，指南推荐予以此类患者原EGFR-TKI治疗联合局部治疗。

对于广泛进展的患者，指南推荐结合不同耐药机制，选择相应的治疗策略。耐药机制及策略主要包括：

EGFR依赖性耐药：T790M突变首选三代EGFR-TKI；C797X或其他突变建议选用化疗或参加临床试验。
EGFR非依赖性耐药：MET扩增等旁路激活建议联合靶向治疗，非MET扩增通路则优先考虑临床试验；若发生组织学转化（如转为小细胞肺癌），按相应病理方案治疗。机制不明或未检测：推荐免疫联合化疗、双抗联合化疗或ADC药物。

总体而言，EGFR突变NSCLC患者面临耐药后进展模式多样、耐药机制复杂、传统后线治疗效果欠佳等多重挑战，亟需探索更有效的治疗策略。

EGFR-TKI进展策略之耐药机制不明患者的治疗

针对耐药机制不明或未检测的患者，目前已有良好疗效的研究包括ORIENT-31研究，双抗联合化疗模式的HARMONi-A、HARMONi、MARIPOSA-2以及TROP2 ADC相关研究。VEGF/PD-1联合化疗模式的理论基础在于，抗血管生成药物能够调节免疫抑制微环境，同时改善肿瘤内部的物理微环境。其中HARMONi-A研究取得PFS/OS双获益，但该模式中免疫对整体疗效的贡献存在争议，真正获益人群有待探索。以ORIENT-31研究为代表的四药联合方案因治疗强度较大，临床中患者接受度面临一定挑战，此外其整体生存获益幅度相对有限，HARMONi-A研究取得积极OS（HR 0.74）结果，HARMONi研究目前未显示OS（HR 0.79）获益。总体来看，VEGF/PD-1联合化疗模式带来PFS延长约3个月，OS延长约不足3个月。相比之下，ADC药物在该领域取得较大突破，TROP2 ADC在后线治疗中展现出更强的生存获益潜力，其中OptiTROP-Lung04研究显示，芦康沙妥珠单抗在EGFR-TKI耐药后的治疗中表现惊艳，PFS延长4个月，OS仍未达到，OS HR 0.60，预计将在今年学术会议公布结果。ADC主要不良反应的管

安全性与依从性

在耐药后的策略选择中，安全性是“排兵布阵”的考量因素之一。双抗联合化疗相比四药联用，毒性数值相对小。HARMONi-A研究中，依沃西单抗联合化疗组≥3级TRAE发生率61.5%，免疫相关不良事件发生率24.2%，最常见≥3级免疫相关不良事件为皮疹2.5%、皮炎1.2%、间质性肺病1.2%。在安全性方面，静脉输注埃万妥单抗相关的皮疹、血栓栓塞风险是临床管理中需要关注的重点，皮下注射制剂的上市将提升安全性，但受限于治疗费用等因素，临床处方仍有一定挑战。ADC药物展现出独特且整体耐受的安全谱特征，不良反应主要集中在血液学毒性（如中性粒细胞减少、贫血）和胃肠道反应，多为临床可预见且可管理的范围。

TROP2 ADC用于EGFR-TKI进展后患者

TROP2 ADC用于EGFR-TKI进展后患者具有以下主要生物学机制：①EGFR-TKI耐药后往往伴随TROP2表达的上调；②EGFR突变能显著增强ADC药物的内吞作用，使细胞毒药物更高效地进入溶酶体并释放；③EGFR与TROP2信号通路间具有协同效应；④有效的旁观者效应，这些机制共同为TROP2 ADC治疗EGFR突变NSCLC提供了生理学基础与理论依据。

目前，TROP2 ADC在EGFR突变NSCLC后线治疗有三款药物布局，包括德达博妥单抗（Dato-DXd）、芦康沙妥珠单抗、BL-B01D1。Dato-DXd是首个获FDA批准用于既往接受过EGFR靶向治疗和含铂化疗的EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC的ADC药物。NCCN 2026.V1指南推荐德达博妥单抗作为EGFR突变NSCLC患者一线奥希替尼治疗后疾病进展的首选二线治疗方案。德达博妥单抗一般采用Q3W静脉输注，给药方便，FDA推荐用法用量为静脉输注6mg/kg，有望成为EGFR突变NSCLC的二线标准治疗模式。NMPA亦已批准芦康沙妥珠单抗用于EGFR-TKI和含铂化疗治疗后进展的局部晚期或转移性EGFR突变非鳞NSCLC成人患者。

Dato-DXd：从后线突围到前线联合的深度布局

Dato-DXd不仅在EGFR-TKI耐药后的后线治疗中占据重要地位，目前的临床探索正迈入一线联合治疗的探索模式。在针对一线奥希替尼耐药NSCLC人群的ORCHARD研究中，奥希替尼联合德达博妥单抗队列展现出优异的缓解深度和临床获益，中位PFS达11.7个月，中位OS达26.2个月。该联合方案安全性可控，未发现新的安全性信号，支持未来研究的开展。二者联合协同增效的理论依据包括：①疗效互补与异质性覆盖：并非所有EGFR突变患者对单一TKI治疗均有极佳响应。ADC作为“精准递送的细胞毒药物化疗”，其细胞毒载荷能覆盖TKI敏感性较低的细胞亚群，从而抑制耐药克隆的早期演变。②EGFR-TKI诱导靶点表达：细胞实验表明，奥希替尼治疗EGFR突变细胞系可诱导TROP2表达，并增强德达博妥单抗的内吞，联合用药或有潜在获益。③ADC与TKI联用有望强化颅内控制：相关数据显示，基线诊断时约有30%的患者合并脑转移，随着疾病进展，这一比例通常升高，约40%-50%。三代EGFR-TKI具备良好的血脑屏障穿透能力，TROP2 ADC在脑转移患者中同样具有优异颅内疗效。两者联用有望加强对颅内病灶的控制。目前德达博妥单抗±奥希替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的III期研究TROPION-Lung14正在进行中，有望实现从二线治疗克服耐药到一线治疗延缓耐药的跨越。

【公开课提问环节】

问题1：2026 ELCC公布的一项体外研究显示，奥希替尼可诱导TROP2表达增强并促进内吞。您如何看待这一机制对“TKI + ADC”联合策略的支持？

储天晴教授：奥希替尼能够诱导TROP2表达上调，并增强细胞内吞作用。这意味着，此类肿瘤细胞对TROP2 ADC具有更高的亲和力。由于TROP2 ADC的作用机制依赖于抗原与抗体的特异性结合，TROP2表达水平的升高有助于增强二者的结合强度。此外，ADC药物需通过内吞作用进入细胞，并被运送至溶酶体中进行降解释放。因此，内吞能力的增强将使更多ADC药物被有效内化，从而提升其抗肿瘤效果。这一理论基础为奥希替尼与TROP2 ADC的联合应用提供了理论依据，提示我们可以据此设计相应的临床研究，进一步验证该体外研究的发现能否转化为患者的临床获益。

问题2：ORCHARD研究中联合方案表现出色，您认为这是否有望支持该方案成为EGFR-TKI耐药后的新标准？

储天晴教授：ORCHARD研究是一项小样本研究，但从现有数据来看，为我们提供了非常积极的信号。然而，要将该联合治疗确立为EGFR-TKI耐药后的新标准，需要明确的是：Dato-DXd作为ADC药物，其单药已获得FDA批准并成为新标准和新选择，要使联合治疗真正成为新标准，仍有赖于大规模临床研究的结果。在临床实践中，如果患者希望在不中断原有奥希替尼治疗的情况下继续口服该药，可以通过积累真实世界数据进一步评估该联合策略的疗效与临床价值。

储天晴教授

上海交通大学医学院附属胸科医院

上海交通大学医学院附属胸科医院临床研究中心主任
上海交通大学医学院附属胸科医院呼吸内科，主任医师
中国临床肿瘤学会（CSCO）抗血管靶向专业委员会主任委员
中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会主任委员
中国初级卫生保健基金会肿瘤临床转化研究委员会副主任委员
中华医学会中华肺癌学院执行秘书长
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）老年肿瘤防治专业委员会常委
中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会常委
中国初级卫生保健基金会肺部肿瘤慢性病专委会常委
中国抗癌协会整合肿瘤专委会肺癌学组副组长
中国抗癌协会肿瘤多学科诊疗专委会委员
中国抗癌协会肿瘤微环境专业委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专业委员会委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤免疫学分会委员
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会委员
DIA临床科学专业委员会委员
CSCO理事
CSCO晚期NSCLC抗血管生成药物治疗中国专家共识执笔人

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-htt

04月17日

周玭欢

内江市东兴区人民医院 | 药剂科

：T790M突变首选三代EGFR-TKI；C797X或其他突变建议选用化疗或参加临床试验。

04月17日

周晓灿

南京医药股份有限公司第一药店 | 肿瘤科

好好学习天天向上