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MM移植后维持治疗迎来新突破：Ⅲ期ATLAS研究证实KRd方案可显著改善患者长期生存

04月16日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在多发性骨髓瘤（MM）的治疗领域，自体造血干细胞移植（ASCT）后的维持治疗策略一直是临床研究的热点。长期以来，单药来那度胺维持治疗被视为标准方案，但近年来，多药联合维持治疗的探索为患者带来了新的希望。近期，Lancet Haematology杂志在线发表了备受瞩目的ATLAS试验结果，这项由芝加哥大学与波兰骨髓瘤联盟联合开展的Ⅲ期随机对照研究，为移植后维持治疗的“升级换代”提供了迄今为止最强有力的证据。研究证实，卡非佐米联合来那度胺和地塞米松（KRD）的三药联合方案作为维持治疗，显著优于传统的来那度胺单药治疗，为MM移植后个体化维持治疗提供了高级别循证依据。

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研究方法：严谨设计与创新策略

ATLAS试验是一项研究者发起的、多中心、开放标签、随机对照、优效性Ⅲ期临床试验，在美国和波兰共12家学术及临床中心开展。

研究纳入18岁以上、新诊断MM、接受单次ASCT后至少达到疾病稳定、ECOG体能状态评分0-1分的患者。移植后120天内按1:1随机分为两组，分层因素包括：移植前疗效（≥非常好的部分缓解 vs ＜非常好的部分缓解）、细胞遗传学风险、研究地区（美国/波兰）。

研究主要终点为全随机化人群的PFS。次要终点包括OS、MRD阴性率、客观缓解率（ORR）及安全性。

值得一提的是，在研究性治疗过程中，对于KRD组中细胞遗传学标危、且第6周期后MRD检测阴性（灵敏度至少10⁻⁵）的患者，允许在第8周期后降阶梯至来那度胺单药维持。这一设计旨在限制长期蛋白酶体抑制剂和糖皮质激素暴露相关的毒性，同时检验“MRD阴性后简化治疗”的可行性。

研究结果：疗效与安全性的双重验证

2016年6月-2020年10月，研究共筛选196例患者，180例符合条件并接受随机分配（KRD组92例，来那度胺组88例），两组基线特征均衡，90%以上接受含硼替佐米的三药联合诱导治疗，符合真实世界临床实践。

PFS的显著改善：中位随访69个月，KRD组4年PFS率高达67.5%，显著优于来那度胺单药组的38.0%（P<0.0001）。中位PFS在KRD组达到72.8个月，而来那度胺组仅为37.3个月，风险比（HR）为0.46（P=0.0002）。
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图1. PFS:（A）主要结局PFS的Kaplan-Meier图;(B)亚组中PFS的森林图（事后分析）

OS的获益趋势：KRD组中位OS尚未达到，来那度胺组为82.2个月，（HR 0.49，P=0.020）。值得注意的是，生存曲线在前24个月基本重合，此后逐渐分离，提示KRD的长期获益可能需要时间显现。尽管存在比例风险偏离（P=0.016），但采用加权平均风险比（AHRWCox）校正后结果一致（AHRWCox 0.48，P=0.022），支持OS获益的真实性。
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图2.Os：（A）OS的Kaplan-Meier图； (B)亚组中OS的Kaplan-Meier图

深度缓解与MRD阴性率：KRD组达到完全缓解或更好疗效（≥CR）的患者比例为91%（84/92），显著高于来那度胺组的77%（68/88）（P=0.013）。

MRD阴性率（灵敏度10⁻⁵）在KRD组同样显著更高：第6周期时49% vs 33%（P=0.030），最佳缓解时73% vs 48%（P=0.0007），持续MRD阴性（≥12个月）49% vs 22%（P=0.0002）。尤为重要的是，在高危细胞遗传学亚组中，KRD组的MRD阴性率（41%）也高于来那度胺组（33%），提示强化维持可能克服部分高危因素的不良预后影响。

亚组分析的启示：PFS获益在绝大多数预设亚组中保持一致，包括不同年龄、性别、体能状态、ISS分期及基线MRD状态。特别值得关注的是，对于基线MRD阳性患者，KRD的获益尤为显著（HR 0.49），而对于基线MRD阴性患者，两组差异相对较小（HR 0.30，但置信区间较宽）。这一发现支持“MRD阳性患者需要更强化治疗”的临床假设。

在高危细胞遗传学亚组中，KRD的4年PFS率为54.2%，优于来那度胺的29.4%，尽管差异未达统计学显著（HR 0.54，95% CI 0.24-1.22；P=0.13），但效应趋势与FORTE试验及GMMG-CONCEPT试验一致，提示卡非佐米为基础的方案在高危患者中具有特殊价值。

治疗暴露与降阶梯实施：KRD组患者接受了中位17个周期（IQR 8-31）的治疗，来那度胺组为31个周期（17-36）。在KRD组中，81例患者达到第8周期，其中40例（49%）按计划降阶梯至来那度胺单药。值得注意的是，这40例中有6例（15%）实际上不符合预设的降阶梯标准（2例MRD阳性，4例高危细胞遗传学），反映了真实世界中MRD指导治疗决策的执行挑战。

安全性与耐受性：两组3-4级不良事件发生率相近（KRD组75% vs 来那度胺组68%）。最常见的3-4级不良事件为中性粒细胞减少（48% vs 59%）和血小板减少（13% vs 6%）。KRD组发热性中性粒细胞减少发生率略高（10% vs 8%），高血压发生率11%（2%为3级）。心肺毒性方面，KRD组心力衰竭发生率极低（<1%），肺感染为7%（2%为5级，导致2例死亡）。严重不良事件发生率KRD组30%，来那度胺组23%。

KRD组因不良事件停药率为7%，反而低于来那度胺组的10%。两组各发生2例治疗相关死亡（KRD组：肺感染；来那度胺组：COVID-19和心力衰竭）。这些数据表明，尽管KRD方案包含三种药物，但通过MRD指导的降阶梯和积极的支持治疗，长期耐受性可接受，且未出现新的安全性信号。

总结

ATLAS研究是首个直接比较KRd方案与来那度胺单药作为ASCT后维持治疗的随机Ⅲ期试验。研究结果表明，KRd方案相比标准来那度胺维持治疗，能够显著延长新诊断MM患者的PFS，并显示出OS获益。即使近半数KRd组患者按MRD指导的降阶梯策略转为来那度胺单药，整体获益仍然保持。

总体而言，ATLAS研究为MM移植后维持治疗的个体化策略提供了重要证据，支持基于MRD状态和细胞遗传学风险进行治疗强度调整的理念。随着更多新型药物的出现和联合方案的优化，MM患者的长期生存有望得到进一步改善。

参考文献

Dytfeld D, Wróbel T, Jamroziak K, et al. Carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone compared with lenalidomide treatment after autologous haematopoietic stem-cell transplantation in patients with multiple myeloma (ATLAS): primary analysis of a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Haematol. 2026; published online March 11. https://doi.org/10.1016/S2352-3026(26)00011-6

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda