在胃食管腺癌（GEA）的精准治疗版图上，微卫星高度不稳定（MSI-H）曾被视为免疫治疗的“天然通行证”。然而，随着多项免疫治疗探索的重磅研究相继落地，当前临床是否已经拥有足够的底气实现“去化疗”？本文分享了日本国立癌症中心Kohei Shitara教授团队在ASCO Daily News发表的观点。文章不仅梳理了局部晚期与晚期转移性MSI-H GEA的最新循证医学证据，更敏锐地指出，在肿瘤异质性、循证数据缺失以及ctDNA/MRD检测技术尚在完善的背景下，盲目跨越“去化疗”的门槛仍需保持审慎。
日本国立癌症研究中心东医院消化道肿瘤科主任
日本胃癌学会指南编写组成员
美国临床肿瘤学会（ASCO）会员
欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会员
日本肿瘤内科学会（JSMO）会员
日本国立癌症研究中心东医院消化道肿瘤科
局部晚期MSI-H GEA：化疗是否已经可以退场？
鉴于MSI-H胃食管腺癌（GEA）良好的预后特征，细胞毒性化疗在可切除病变中的地位长期以来备受争议。近期，基于MATTERHORN研究的阳性结果，围手术期度伐利尤单抗联合FLOT方案（5-FU、奥沙利铂、多西他赛）已成为可切除GEA的标准治疗选择[1]。然而，MATTERHORN研究的MSI-H亚组中，尚有30%的患者MSI状态不明，这限制了对该亚组结论的定论。全球III期KEYNOTE-585研究显示，在MSI-H GEA患者中，化疗联合帕博利珠单抗具有显著的临床获益，其无事件生存期（EFS）的风险比（HR）为 0.59[2]。此外，欧洲II/III期DANTE/IKF-s633研究也报告，在MSI-H GEA中加入阿替利珠单抗后，病理完全缓解（pCR）率显著提升（63% vs 27%）[2]。
目前已有数项关于围手术期免疫检查点抑制剂（ICI）单药或双免疫联合治疗（抗 PD-1/抗 CTLA-4）的II期研究显示出强劲的抗肿瘤活性，pCR率为50%~60%[3,4]。尽管一项荟萃分析提示，相较于FLOT方案（pCR 3.7%；MPR 10.0%），术前双免疫治疗在MSI-H GEA中表现出更高的病理缓解率（pCR 61.9%；MPR 78.6%），但这种病理层面的改善并未能转化为显著的EFS或总生存期（OS）获益[5]。因此，现有数据尚不足以支持在所有可切除MSI-H GEA患者中完全摒弃化疗。
晚期转移性MSI-H GEA：去化疗的时机成熟了吗？
全球III期CheckMate-649和KEYNOTE-859研究均证明，与微卫星稳定（MSS）型患者相比，ICI联合含铂双药化疗作为一线治疗在MSI-H GEA患者中获益更显著[4-7]。值得注意的是，帕博利珠单抗单药治疗在生存获益上与帕博利珠单抗联合化疗表现相当（HR 0.29 vs 0.37）[8]。此外，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（双免疫方案）在MSI-H GEA中也展现出极佳的疗效，预示了在该亚组中推行无化疗方案的潜力[9]。
虽然目前基于抗CTLA-4的疗法（针对包括MSI-H在内的GEA）尚未获得正式监管批准，但NCCN指南已将ICI单药或联合方案（如帕博利珠单抗、多塔利单抗或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗）列为MSI-H GEA的优选方案[10]。然而，就目前的循证医学证据和审批状态而言，含铂双药化疗仍是晚期GEA一线治疗中免疫治疗的最佳搭档。
泛癌种MSI-H的证据能否直接套用于GEA？
DNA错配修复缺陷可产生肿瘤新抗原，触发免疫激活，这使得MSI-H成为ICI治疗的“泛癌种”预测标志物。MSI-H也是GEA中公认的具有内源性免疫原性的亚型。近期，针对MSI-H疾病新辅助多塔利单抗治疗的研究为无化疗策略提供了“概念验证”；但其在GEA中的普适性仍需验证。研究显示，尽管所有MSI-H直肠癌均达到了临床完全缓解（cCR），但仍有39%的MSI-H GEA未能达到cCR[11]。GEA中存在的MSI状态内源性异质性可能是导致ICI单药疗效略逊于直肠癌的原因之一[4]。因此，仅凭MSI-H状态就在GEA中统一省略化疗仍存在隐忧。
如何进一步优化MSI-H GEA的免疫肿瘤治疗？
考虑到化疗诱导的免疫原性细胞死亡对免疫环境的贡献，目前尚无足够的理由主动摒弃MSI-H GEA治疗中的化疗药物。然而，MSI-H GEA主要是由MLH1启动子甲基化驱动的，且在高龄患者中更为常见。对于这一群体，避免化疗相关的毒性可能具有重要的临床意义。
此外，由于部分患者无法耐受术后FLOT方案，在这种背景下，包括MSI-H患者在内的精细化“减法治疗”策略有其合理价值。为了确保该策略的安全性，通过ctDNA检测进一步精炼微小残留病灶（MRD）的监测，对于制定术后个体化治疗方案至关重要。
在结直肠癌领域，MSI-H精准治疗策略的建立早于GEA。随机III期COMMIT研究显示，在MSI-H结直肠癌患者中，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗及mFOLFOX6方案较单用阿替利珠单抗显著改善了无进展生存期（PFS，HR 0.439）[12]。尽管该研究中阿替利珠单抗单药组的中位PFS（5.3个月）在数值上短于KEYNOTE-177研究的结果（16.5个月），但结直肠癌的总体研究发现，进一步支持了在MSI-H GEA治疗中继续保留细胞毒性化疗并联合免疫治疗的必要性[13]。
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[2]Lorenzen S, Götze TO, Thuss-Patience P, et al; AIO and SAKK Study Working Groups. Perioperative atezolizumab plus fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel for resectable esophagogastric cancer: interim results from the randomized, multicenter, phase II/III DANTE/IKF-s633 trial. J Clin Oncol. 2024;42(4):410-420.
[3]André T, Tougeron D, Piessen G, et al. Neoadjuvant nivolumab plus ipilimumab and adjuvant nivolumab in localized deficient mismatch repair/microsatellite instability-high gastric or esophagogastric junction adenocarcinoma: the GERCOR NEONIPIGA phase II study. J Clin Oncol. 2023;41(2):255-265.
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[9]Shitara K, Ajani JA, Moehler M, et al. Nivolumab plus chemotherapy or ipilimumab in gastro-oesophageal cancer. Nature. 2022;603(7903):942-948.
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