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《柳叶刀》重磅｜吴小华、鹿欣教授参与KEYNOTE-B96研究发表！帕博利珠单抗联合方案显著改善铂耐药复发卵巢癌生存

04月13日

来源：肿瘤资讯

2026年4月10日，复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授、复旦大学附属妇产科医院鹿欣教授参与完成的ENGOT-ov65/KEYNOTE-B96研究结果正式发表于《柳叶刀》（The Lancet），研究结果显示，在周疗紫杉醇基础上加入帕博利珠单抗（联合或不联合贝伐珠单抗），能够显著延长PD-L1 CPS≥1人群及总人群中铂类耐药复发性卵巢癌患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。这标志着免疫检查点抑制剂方案首次在卵巢癌中证实具有总生存期获益。在包括老年患者、既往接受过 PARP 抑制剂治疗以及无铂间期（PFI）较短者在内的所有临床相关亚组中，获益的幅度与一致性均凸显了这些研究发现的稳健性。安全性结果与帕博利珠单抗和周疗紫杉醇的已知特征一致，未发现新的安全性信号，且免疫介导的不良事件可控。

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铂类耐药复发性卵巢癌患者未满足的临床需求

上皮性卵巢癌是全球范围内第三常见且致死率最高的妇科恶性肿瘤。大多数晚期卵巢癌患者会出现疾病复发，并最终对铂类化疗产生耐药。尽管采用了目前的标准治疗，包括非铂类化疗（通常联合贝伐珠单抗）以及抗体偶联药物（ADC），铂类耐药复发性卵巢癌（PROC）患者的预后仍然较差。在3期AURELIA研究中，在非铂类化疗基础上加入贝伐珠单抗将中位无进展生存期（PFS）从3.4个月提高到6.7个月（HR=0.48; 95% CI 0.38–0.60；p<0.001），尽管总生存期（OS）未获得显著改善。在预设的每周紫杉醇（周疗）亚组中，贝伐珠单抗显著改善了中位无进展生存期（从3.9个月增加到10.4个月；HR=0.46），并将客观缓解率（ORR）从30.2%提高到53.3%，从而确立了周疗紫杉醇联合贝伐珠单抗在该治疗环境下的最强方案地位。最近，3期SCORES研究结果显示，在铂类耐药卵巢癌中，将VEGF抗体苏维西塔单抗（suvemcitug）加入化疗，与单纯化疗相比显著改善了无进展生存期和总生存期；尽管OS的获益幅度较小，且其解读受限于特定的入组人群。尽管如此，能够改善该人群长期预后的有效治疗手段依然有限，凸显了开发新型治疗策略以改善患者预后的重要性。

免疫检查点抑制剂单药治疗在复发性卵巢癌中表现出有限的活性，客观缓解率约为8%~12%；在某些生物标志物定义的亚组中，其缓解率可能更高。在评估免疫检查点抑制剂联合化疗治疗铂类耐药复发性卵巢癌的随机3期研究中，在未筛选的人群中未观察到无进展生存期或总生存期的显著改善。针对此类研究之一（免疫检查点抑制联合贝伐珠单抗和化疗）的探索性分析表明，治疗疗效因化疗背景药物的不同而异，其中周疗紫杉醇表现出的活性高于聚乙二醇脂质体阿霉素（PLD）。

临床前和临床数据表明，化疗药物（如紫杉醇）可能通过增加肿瘤免疫原性并减少肿瘤微环境内的免疫抑制因子来增强抗肿瘤免疫反应，特别是在每周一次的低剂量给药方案下。基于这一理论，此前评估帕博利珠单抗（pembrolizumab）联合节拍化疗的单臂2期研究在铂类耐药复发性卵巢癌中显示出令人鼓舞的疗效。在其中一项研究中，帕博利珠单抗联合周疗紫杉醇的客观缓解率为51.4%（范围34.4-68.1），中位无进展生存期为7.2个月（95% CI 4.5-11.0）。在另一项研究中，帕博利珠单抗联合口服节拍环磷酰胺和贝伐珠单抗在铂类耐药队列中取得了43.3%（90% CI 29.6-58.2）的客观缓解率和7.6个月（90% CI 5.7-10.3）的中位无进展生存期，这进一步支持了贝伐珠单抗联合化疗和帕博利珠单抗的方案。基于这些观察结果，当前研究团队开展了3期ENGOT-ov65/KEYNOTE-B96研究，旨在确定在既往接受过一至二线全身治疗方案的铂类耐药复发性卵巢癌受试者中，与周疗紫杉醇（联合或不联合贝伐珠单抗）相比，在周疗紫杉醇基础上加入帕博利珠单抗（联合或不联合贝伐珠单抗）是否能改善无进展生存期和总生存期，并评估该方案的安全性特征。

ENGOT-ov65/KEYNOTE-B96研究结果

ENGOT-ov65/KEYNOTE-B96是一项随机、双盲、3期研究，在美洲、亚洲、欧洲和大洋洲25个国家的187个中心开展。入组标准为：经组织学证实的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者（≥18岁）；既往接受过一至二线全身治疗（包括至少一种含铂方案）；且在最后一次铂类方案后6个月或更短时间内出现进展。受试者按1:1的比例随机分配。实验组：静脉注射帕博利珠单抗400 mg每6周一次（Q6W，最多18个周期），联合开放标签静脉注射紫杉醇80 mg/m²（每个21天周期的第1、8、15天给药）。对照组：静脉注射安慰剂（生理盐水）Q6W（最多18个周期），联合开放标签静脉注射紫杉醇。根据研究者的意愿，允许每2周静脉注射一次贝伐珠单抗10 mg/kg。随机化根据预定的贝伐珠单抗使用情况、地区和PD-L1综合阳性评分（CPS）进行分层。主要终点是研究者根据RECIST 1.1版评估的PFS；关键次要终点是OS。本文包含了两次中期分析和最终分析的结果。

在2021年12月13日至2023年7月3日期间，共随机分配了643名女性受试者；其中322名进入帕博利珠单抗联合紫杉醇组，321名进入安慰剂联合紫杉醇组。

第一次中期分析显示，在 PD-L1 CPS≥1人群（中位8.3个月 vs 7.2个月；HR=0.72；95% CI 0.58-0.89；p=0.0014，α=0.012）和总人群（中位8.3个月 vs 6.4个月；HR=0.70；95% CI 0.58-0.84；p<0.0001，α=0.0023）中，帕博利珠单抗方案均显著改善了PFS，达到了预设的确证性疗效标准。第二次中期分析显示，PD-L1 CPS≥1人群的总生存期显著改善（中位18.2个月 vs 14.0个月；HR=0.76；95% CI 0.61-0.94；p=0.0053，α=0.0083）。最终分析显示，总人群的总生存期显著改善（中位17.7个月 vs 14.0个月；HR=0.82；95% CI 0.69-0.97；p=0.011，α=0.024）。

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图：第一次分析PFS数据

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图：第二次分析及最后一次分析OS数据

安全性方面，帕博利珠单抗联合紫杉醇组中320名受试者中有217名（68%）发生了3级或更高级别的治疗相关不良事件（TRAE），安慰剂联合紫杉醇组318名受试者中有176名（55%）。最常见的TRAE（任何级别）包括贫血、周围神经病变、脱发、疲劳和恶心。

总结

结合此前免疫检查点抑制剂联合非节拍化疗治疗铂类耐药复发性卵巢癌的 3 期试验阴性结果，ENGOT-ov65/KEYNOTE-B96 的研究发现表明，化疗药物的选择和给药方案是决定免疫治疗有效性的关键因素。每周（节拍式）紫杉醇似乎能够增强检查点阻断的效能，这与转化医学数据相符——后者提示节拍给药可增强抗原呈递，减少免疫抑制细胞群，并构建更具免疫原性的肿瘤微环境。这些结果确立了帕博利珠单抗联合周疗紫杉醇（联合或不联合贝伐珠单抗）作为铂类耐药复发性卵巢癌的有效治疗选择，提供了免疫治疗在卵巢癌中具有 OS 获益的首个随机化证据，并支持该方案成为新的标准治疗方案。

参考文献

Colombo N, Zsiros E, Parma G et al. Pembrolizumab plus weekly paclitaxel in platinum-resistant recurrent ovarian cancer (ENGOT-ov65/KEYNOTE-B96): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 study. The Lancet, 2026; 0

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