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ESMO Open | FTD-TPI+贝伐珠单抗显著改善mCRC患者预后，KRAS G12突变仍获益

04月13日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

对于经治的转移性结直肠癌（mCRC）患者，后线治疗选择有限。曲氟尿苷替匹嘧啶（FTD-TPI）联合贝伐珠单抗虽已被III期SUNLIGHT试验证实优于FTD-TPI单药，但在真实世界人群中，其与FTD-TPI或瑞戈非尼单药的比较数据仍不充分，且分子标志物（尤其是KRAS G12突变）是否影响联合治疗疗效存在争议。近日，一项发表于ESMO Open的多中心真实世界队列研究，基于509例患者数据，采用逆概率处理加权（IPTW）和限制性平均生存时间（RMST）等方法，系统比较了接受FTD-TPI联合贝伐珠单抗、FTD-TPI或瑞戈非尼治疗的mCRC患者的临床结局。

研究背景：真实世界证据与分子亚组的证据空白

在转移性结直肠癌（mCRC）的后线治疗中，曲氟尿苷替匹嘧啶（FTD-TPI）单药、瑞戈非尼以及FTD-TPI+贝伐珠单抗为主要的系统治疗方法。然而，既往关键III期试验（如SUNLIGHT）入组人群高度选择，真实世界中患者的体能状态、治疗线数等更为复杂。此外，有研究提示KRAS G12突变可能降低FTD-TPI的疗效，但后续分析结论不一。因此，需要大样本真实世界数据来验证联合治疗在未经严格筛选人群中的有效性，并探索与分子亚型相关的反应模式。

研究结果：无进展生存（PFS）与疾病控制率（DCR）显著获益，RMST提示早期总生存（OS）优势

1. PFS和DCR均显著优于单药

经IPTW校正后的分析显示，FTD-TPI+贝伐珠单抗组较对照组（FTD-TPI单药或瑞戈非尼）的中位PFS显著延长（3.7个月vs 3.0个月），校正后HR为0.68（95%CI 0.51~0.92，P=0.012）（图1）。FTD-TPI+贝伐珠单抗组的DCR也显著更高[校正后的比值比（OR）为3.35，95%CI 1.81~6.20，P<0.001]。客观缓解率（ORR）有升高趋势（9.7% vs 5.1%/4.7%，P=0.180），但未达统计学差异。

图1 IPTW 调整后的PFS结果

2. OS在传统分析中无显著差异，但RMST分析提示早期生存获益

经IPTW校正后的OS HR为0.80（95%CI 0.58~1.12，P=0.203）（图2）。然而，由于比例风险假设不成立，研究者采用RMST分析，结果显示，24个月 RMST在FTD-TPI+贝伐珠单抗组为12.1个月（95%CI 11.4~12.8个月），对照组为10.6个月（95%CI 9.9~11.2个月），差异1.5个月（95%CI 0.5~2.5个月，P=0.003），相对获益14.3%。敏感性分析（删失后续治疗交叉者）进一步支持FTD-TPI联合贝伐珠单抗治疗的OS获益趋势（调整后HR 0.66，95%CI 0.41~1.07，P=0.091）。

图2 IPTW 调整后的OS结果

3. 分子亚组分析：KRAS G12突变不影响疗效，BRAF V600E突变未见获益

经IPTW调整后，FTD-TPI+贝伐珠单抗组的PFS获益在KRAS突变型（HR 0.66，95%CI 0.47~0.94）、KRAS野生型（HR 0.73，95%CI 0.44~1.22）、KRAS G12突变型（HR 0.58，95%CI 0.36~0.93）及KRAS G12野生型（HR 0.76，95%CI 0.51~1.13）中高度一致。相反，在BRAF V600E突变亚组中，联合治疗未观察到获益（HR 1.28，95%CI 0.54~3.05，交互检验P=0.020）（图3）。

图3 根据分子亚组的IPTW校正PFS的HR结果

4. 真实世界安全性表现

由于回顾性设计，系统毒性数据未标准化报告，但FTD-TPI+贝伐珠单抗组并未观察到预期外的安全性信号。值得注意的是，该真实世界队列中FTD-TPI+贝伐珠单抗组的中位PFS（4.1个月，未校正）略低于SUNLIGHT试验（5.6个月），可能与入组患者体能状态更差（包括ECOG≥2）、治疗线数更宽及肿瘤负荷更大有关，这反映了真实世界人群的复杂性。

深度启示

尽管该研究并非随机对照试验，但基于严谨的IPTW加权和RMST分析，为mCRC后线治疗提供了重要循证补充。

·联合治疗应作为优先选项：在真实世界中，FTD-TPI+贝伐珠单抗在PFS和DCR上均显著优于单药方案，且KRAS G12突变并不削弱获益。对于体能允许的患者，应优先选择联合治疗而非单药。

·OS的合理解读：传统Cox分析未显示OS显著差异，但考虑到大量患者后续交叉使用其他药物（如瑞戈非尼组有45.4%后续接受FTD-TPI），以及RMST分析捕捉到早期生存优势，临床医生不应简单认为联合治疗无生存获益。早期控制疾病进展本身具有重要临床价值。

·分子分型指导个体化决策：BRAF V600E突变患者对含氟尿嘧啶的化疗联合贝伐珠单抗反应不佳，与已知的侵袭性生物学行为一致。对于这类患者，应优先特定的靶向治疗方案或临床试验。

·真实世界与试验数据的差距提醒个体化评估：该研究中FTD-TPI联合贝伐珠单抗治疗疗效低于III期试验，提示对于高龄、多线治疗、体能较差的患者，需权衡获益与毒性。临床中需谨慎解读并权衡治疗负担，进行个体化决策。

总结

该研究证实，在真实世界临床实践中，FTD-TPI联合贝伐珠单抗相较于单药方案（FTD-TPI或瑞戈非尼）具有显著的临床优势，且获益跨越KRAS G12突变状态。在临床实践中，应加强分子检测，优先为适宜患者选择联合治疗，同时探索更优的序贯策略和后线新药。

参考文献

Moik F, Huemer F, Doleschal B, et al. Clinical outcomes of trifluridine/tipiracil plus bevacizumab versus trifluridine/tipiracil or regorafenib in metastatic colorectal cancer: a multicenter cohort study. ESMO Open. 2026;11(4):106907.

责任编辑：肿瘤资讯-ZJN
排版编辑：肿瘤资讯-ZJN