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【2276】WM疗效异质性难题何解？分子分型精准划界，新型靶向疗法突破疗效瓶颈

04月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

华氏巨球蛋白血症（WM）是一种罕见的惰性B细胞淋巴增殖性疾病，以骨髓淋巴浆细胞（PC）浸润、血清IgM水平异常升高为核心特征。近年来，分子生物学技术的飞速发展推动WM诊疗从传统的形态学联合免疫表型诊断，迈入以分子标志物为核心的精准诊疗时代。其中，MYD88 L265P等关键致病靶点的发现，有力推动了高选择性布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）等新型靶向疗法的临床应用。然而临床实践发现，即使接受相同治疗方案，不同WM患者的临床结局仍存在显著差异，其核心根源正是疾病本身的分子异质性。因此，如何通过更精准的分子诊断与疾病亚型分层，实现治疗方案的个体化选择与预后的精准评估，已成为当前WM领域临床研究的核心议题。针对上述问题，【肿瘤资讯】特此整理相关研究进展，以飨读者。

单细胞多组学重构疾病认知：WM分子亚型精准划分，突破“均质性疾病”传统局限

既往临床对WM异质性的认识多局限于MYD88这类单基因突变层面，而发表于Blood的一项单细胞多组学研究，从B细胞分化阻滞的本质层面，实现了WM疾病亚型的精准划分，打破了“WM为均质疾病”的传统认知^[1]。

该研究通过单细胞多组学分析，鉴定出两种生物学特征与临床特征截然不同的疾病亚型——记忆B细胞样（MBC-like）亚型与浆细胞样（PC-like）亚型，两者在核心分子与临床特征方面存在差异：

基因组突变谱差异显著

MBC-like亚型富集CXCR4、NIK、ARID1A等功能获得性突变，其中CXCR4突变在该亚型中的发生率高达50%，显著高于PC-like亚型的14%；PC-like亚型则以del6q为核心拷贝数变异特征，发生率达32%，显著高于MBC-like亚型的20%（图1）。

图1. MBC-like和PC-like亚型患者的突变基因频率

临床表型与预后标志物明确区分

MBC-like亚型以BCR通路过度激活为核心，临床呈现更高的血清IgM水平、脾脏肿大发生率及LDH升高比例；PC-like亚型以NF-κB信号通路持续激活为主，更易出现淋巴结肿大。

该研究通过大样本测序完成亚型验证，证实CXCR4突变作为MBC-like亚型的核心分子标志物，是WM疾病异质性的关键驱动因素，也成为既往靶向治疗疗效评估的重要分层指标。

从临床实践维度，近期中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）邱录贵/易树华教授团队发表于Leukemia的大样本研究，进一步为WM分子分层诊疗提供了高级别临床循证支持。该研究证实，在BTKi治疗时代，尽管传统临床风险模型仍具有一定参考价值，但MYD88、CXCR4和TP53突变状态能够为患者提供更优的预后分层信息^[2]。

这一成果不仅为靶向治疗时代WM风险评估体系的重构提供了关键依据，也进一步明确WM的临床治疗不能再沿用“一刀切”的模式，尤其是携带CXCR4突变、TP53异常等传统不良预后标志物的患者，亟需能够克服分子异常限制、在异质性人群中实现稳健获益的靶向治疗方案。

目前全球最大规模真实世界研究力证：泽布替尼治疗WM，长期获益不受CXCR4与TP53异常影响

作为新一代高选择性BTKi，泽布替尼已在全球多中心III期ASPEN研究中展现出相较于一代BTKi更优的安全性特征，以及在关键分子亚组中更具优势的疗效潜力^{[3, 4]}。为进一步明确泽布替尼在不同分子亚型、关键预后标志物异常人群中的长期治疗获益，并弥补随机对照试验之外真实世界循证医学证据的不足，近期一项发表于Leukemia的多中心回顾性研究，纳入了迄今为止已报道的最大规模泽布替尼治疗WM真实世界队列，为其在WM广泛人群中的获益提供了高级别循证证据^[5]。

该研究共纳入236例接受泽布替尼单药治疗的WM患者，中位随访时间为27个月。整体人群客观缓解率（ORR）达94%，主要缓解率（MRR）达84%，24个月无进展生存（PFS）率高达88%。

CXCR4突变仅影响缓解动力学，不影响泽布替尼长期疾病控制获益

该研究队列中，CXCR4突变总体发生率为35%。研究结果显示，CXCR4突变状态仅影响患者缓解深度的达峰时间，不影响泽布替尼治疗的长期PFS获益，突破了CXCR4突变显著削弱一代BTKi治疗WM疗效的瓶颈。

在缓解动力学方面，泽布替尼治疗CXCR4突变型患者的非常好的部分缓解（VGPR）率为26%，略低于野生型患者的40%（p=0.06）。然而，随着泽布替尼治疗时间延长，CXCR4突变型WM患者的缓解深度呈持续提升趋势（图2）。

图2. 按CXCR4突变状态划分的达VGPR时间

在长期生存方面，CXCR4突变型与野生型患者的24个月PFS率无统计学差异（81% vs 88%，p=0.78）；亚组分析进一步显示，无论预后更差的CXCR4移码突变亚型，还是无义突变亚型，均不影响泽布替尼的长期PFS获益（24个月PFS率分别为80%、81% vs 88%（CXCR4野生型），p=0.93）（图3）。

图3. 按CXCR4突变状态划分的PFS情况

多因素分析最终证实，CXCR4整体突变状态及移码/无义突变亚型，均非泽布替尼治疗后VGPR率与PFS的独立不良预后因素，进一步证实了泽布替尼在CXCR4突变人群中的治疗价值。

TP53异常的不良预后影响，在泽布替尼初治WM人群中可被消除

TP53异常是WM公认的不良预后标志物。在该研究中，TP53异常（包括TP53突变与17p缺失）总体发生率为12%。研究首次根据治疗线数进行分层分析，明确了TP53异常对泽布替尼疗效的差异化影响。

整体人群中，TP53异常组与正常组的VGPR率无统计学差异（28% vs 38%，p=0.40），24个月PFS率分别为62%与89%，差异亦无统计学意义（p=0.08）。

在初治患者亚组中，TP53异常组与正常组的获益一致：VGPR率分别为33%与30%（p=0.84），24个月PFS率分别为88%与95%（p=0.80），达到VGPR的时间亦未受TP53状态影响（图4），证实泽布替尼可不受TP53异常对初治WM患者带来的不良预后影响。

图4. 按TP53状态分层的初治患者的最佳疗效与PFS情况

在复发/难治性（R/R）患者亚组中，TP53异常与PFS缩短相关（24个月PFS率50% vs 88%，p=0.02），多因素分析也证实TP53异常是该人群PFS的独立不良预后因素（图5）。这一结果提示，一线使用泽布替尼，可规避化疗等既往治疗带来的TP53缺陷克隆选择风险，最大程度降低TP53异常所致的不良预后影响。

图5. 按TP53状态分层的经治患者的最佳疗效与PFS情况

突破分子异质性壁垒：泽布替尼助力WM精准诊疗体系构建

随着单细胞多组学技术的发展，WM的诊疗已正式进入基于分子亚型深度解析的精准时代。依据PC分化程度划分的MBC-like/PC-like亚型，结合CXCR4、TP53等关键分子标志物，不仅深化了对WM发病机制与疾病异质性的认知，也对临床治疗选择提出了精准化要求。

泽布替尼作为新一代高选择性BTKi，在上述真实世界队列中，证实其长期疾病控制获益不受CXCR4突变状态（包括移码/无义突变亚型）的影响，且在初治人群中可不受TP53异常带来的不良预后影响，为WM一线治疗策略提供了重要依据。

未来，以分子亚型为核心的WM精准诊疗体系将持续完善，而泽布替尼凭借其在关键分子标志物、全治疗线数人群中稳定可靠的疗效与安全性，将持续为WM患者的长期高质量生存保驾护航。

参考文献

[1] Dylan C. Gagler, Hussein Ghamlouch, Di Zhang, et al. A multiomic analysis of Waldenström macroglobulinemia defines distinct disease subtypes. Blood 2025; 146 (10): 1225–1238.
[2] Yan, Y., Chen, W., Yu, Y. et al. Prognostic significance of clinical risk models and genomic alterations in Waldenström macroglobulinemia before or after the BTK inhibitor era. Leukemia (2026).
[3] Constantine S. Tam, Stephen Opat, Shirley D'Sa, et al. A randomized phase 3 trial of zanubrutinib vs ibrutinib in symptomatic Waldenström macroglobulinemia: the ASPEN study. Blood. 2020 Oct 29;136(18):2038-2050.
[4] Shirley D'Sa, Meletios A. Dimopoulos, Wojciech Jurczak, et al. Long-term Clinical Outcomes in Patients with Waldenström Macroglobulinemia (WM) Who Received Zanubrutinib in the Phase 3 ASPEN Study: A Report from the Zanubrutinib Extension Study. Blood 2024; 144 (Supplement 1): 3031.
[5] Guijosa, A., Tsakmaklis, N., Kobs, M. et al. Off-trial outcomes of zanubrutinib in Waldenström macroglobulinemia: the prognostic impact of CXCR4 and TP53 alterations. Leukemia 40, 671–675 (2026).

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