在肿瘤免疫治疗领域，CAR-T细胞疗法的问世为许多血液肿瘤患者带来了“生命之光”。自2017年首款CD19靶向CAR-T产品阿基仑赛（axi-cel）获批以来，这一创新疗法已彻底改变了复发/难治性（R/R）大B细胞淋巴瘤（LBCL）的治疗格局。然而，随着临床应用的不断深入，一个核心问题日益凸显：这种高价且技术复杂的细胞治疗能否真正带来持久的有效性？其长期安全性，特别是迟发性毒性风险如何？
近期，美国克利夫兰医学中心陶西格癌症研究所的Rafaella Litvin教授与Brian T. Hill教授在Expert Opinion on Biological Therapy期刊发表了一项综述，系统梳理了CD19 CAR-T在LBCL中长达10年的长期随访数据，重点解析长期生存结局、晚期毒性特征、耐药机制与未来方向，为临床长期管理与方案优化提供重要依据。【肿瘤资讯】特别邀请到苏州大学附属第一医院黄海雯教授解析研究重点内容，以飨读者。
淋巴瘤亚专科负责人
医学博士，主任医师，教授，博士生导师
中华医学会血液学分会 淋巴细胞疾病学组委员
中华医学会肿瘤学分会 淋巴血液学组 委员
中国临床肿瘤学会淋巴瘤专业委员会 常委
国家癌症中心 淋巴瘤质控专家委员会 委员
教育部博、硕士学位论文评审专家
中国医药教育协会 淋巴瘤专业委员会 副主任委员
中国抗癌协会中西整合淋巴瘤委员会 常务委员
江苏省医学会血液学分会淋巴瘤学组，副组长
江苏省抗癌协会淋巴瘤专业委员会、常委
2005 - 2006 香港大学医学院，研究助理
2006 - 2007法国蒙贝利埃大学医院，住院医师、获法国血液学专科医师资格
2009 -2010 法国蒙贝利埃大学医院，高级访问学者
2013.8-2013.10美国加州大学洛杉矶分校，访问学者
2023年人民好医生（淋巴瘤领域）“杰出贡献”奖，江苏省“六大高峰人才”
主持、参与多项国家、省自然基金项目，发表SCI论文40余篇，《中华血液学杂志》通讯编委，《Annal of Hematology》、《Hematology Oncology》杂志审稿专家
研究背景：从概念到临床的十年跨越
CAR-T细胞的概念最早可追溯至1980年代末，但直到第二代CAR结构（加入CD28或4-1BB共刺激域）的出现，才实现了临床突破。2010年，首例接受CD19靶向CAR-T治疗的淋巴瘤患者获得完全缓解（CR），开启了细胞治疗的新纪元。此后，三款针对LBCL的自体CAR-T产品相继获批：2017年阿基仑赛（axi-cel，CD28共刺激域）率先上市，2018年tisagenlecleucel（tisa-cel，4-1BB共刺激域）和2021年lisocabtagene maraleucel（liso-cel，4-1BB共刺激域）陆续获批。2022年，axi-cel和liso-cel进一步获批用于二线治疗，标志着CAR-T从“末线挽救”向“早期干预”的战略前移。
尽管早期临床试验展现了令人瞩目的高缓解率，但学界对CAR-T的长期价值始终存疑：CR患者中有多少能维持5年以上？迟发性毒性是否会抵消早期生存获益？不同产品间是否存在“疗效-安全性”谱系的差异？这些问题随着临床应用规模的扩大变得愈发迫切。本综述正是基于这一背景，整合了ZUMA-1、TRANSCEND NHL 001、JULIET等关键试验的长期随访数据（最长中位随访63.1个月），以及ZUMA-7、TRANSFORM等二线治疗试验的中期分析结果，试图回答“CAR-T能否治愈LBCL”这一命题。
研究结果：长期缓解与远期安全并存
长期生存：近半数患者实现持久缓解
阿基仑赛（axi-cel）
ZUMA-1研究（三线治疗，中位随访63.1个月）：客观缓解率（ORR）达83%，CR率58%；中位总生存期（OS）为25.8个月，中位缓解持续时间（DOR）超过5年（62.2个月）；30%的患者在数据截止时仍处于持续缓解状态，提示治愈潜力。
ZUMA-7研究（二线治疗，中位随访47.2个月）：CAR-T组中位OS未达到（标准治疗组为31.1个月），中位无事件生存期（EFS）为10.8个月（标准治疗组2.3个月）；ORR 83%，CR率65%。
lisocabtagene maraleucel（liso-cel）
TRANSCEND NHL 001研究（三线治疗，中位随访20.3个月）：ORR 73%，CR率53%；中位OS 27.5个月；5年OS率在总人群中为38.1%，在达CR患者中达55.9%。
TRANSFORM研究（二线治疗，中位随访33.9个月）：中位OS未达到，中位EFS 29.5个月（标准治疗组2.4个月）；ORR 87%，CR率74%；67%的CR持续超过2年。
tisagenlecleucel（tisa-cel）
JULIET（三线治疗，中位随访40.3个月）：ORR 53%，CR率39%；中位OS 11.1个月；60.4%的患者在36个月时仍维持缓解。在二线治疗中，BELINDA试验未显示tisa-cel优于标准治疗。
真实世界验证
美国淋巴瘤CAR-T联盟5年随访数据显示，真实世界中axi-cel的ORR为82%，CR率64%，5年无进展生存（PFS）率为47.3%，且46个月后未再观察到复发事件，与临床试验结果高度一致。
表1. CAR-T长期结局的已发表报告总结
远期安全性：感染风险需重点关注，继发肿瘤风险可控
感染与免疫重建
感染是CAR-T治疗后非复发死亡（NRM）的主要原因，占非复发死亡的64.6%。感染风险与以下因素相关：
迟发性血细胞减少：约12%~20%的患者在CAR-T输注后90天仍存在中性粒细胞减少；28.5%的患者在3个月后出现≥3级中性粒细胞减少。
持续性低丙种球蛋白血症：发生率18%~74%，需考虑免疫球蛋白替代治疗。
CD4+ T细胞减少：33%~60%的患者在输注1年后CD4+计数仍低于200/μL，需持续预防耶氏肺孢子菌肺炎。
继发恶性肿瘤
2023年FDA关于CAR-T治疗后T细胞淋巴瘤风险的警示引发广泛关注。然而，后续大规模数据分析显示：
美国FDA不良事件报告系统中，8000例CAR-T患者中T细胞淋巴瘤报告率为0.25%，低于免疫检查点抑制剂后的报告率。
一项纳入5517例淋巴瘤及骨髓瘤患者的荟萃分析显示，CAR-T后T细胞淋巴瘤发生率仅0.09%，其中仅少数证实CAR转基因整合入肿瘤细胞。
值得注意的是，LBCL患者本身T细胞淋巴瘤风险即较普通人群高5倍，且继发恶性肿瘤发生率（3.4%~9%）与传统治疗及ASCT相当。
随机对照试验（ZUMA-7、TRANSFORM）显示，CAR-T组与标准治疗组继发恶性肿瘤发生率无统计学差异。
生活质量
多数患者在CAR-T输注后3~6个月恢复至基线功能水平。
与ASCT相比，CAR-T患者功能下降更轻、恢复更快。
严重免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）患者可能存在认知功能一过性下降，多数在1年内恢复。
耐药与挑战：影响长期缓解的关键因素
肿瘤负荷与桥接治疗
高肿瘤负荷（LDH升高、大肿块、高代谢肿瘤体积）是疗效不佳的强预测因素；有效桥接可降低肿瘤负荷、改善预后，但过度桥接可能损伤T细胞功能。
CAR-T扩增、持续性与T细胞表型
体内扩增强度与缓解率正相关；axi-cel（CD28共刺激）扩增快、持续约1个月，liso-cel/ tisa-cel（4-1BB）持续更久，但LBCL中持久缓解未必依赖长期持续。
输注时幼稚/记忆T细胞比例高、耗竭标记（PD-1、TIM-3）低，与更长EFS、PFS相关。
抗原逃逸
CD19丢失/下调占复发患者20%~28%，是重要耐药机制，双靶点CAR（CD19/CD20、CD19/CD22）是重要克服方向。
总结
本综述系统总结了CAR-T治疗LBCL十年来的长期随访数据，主要结论如下：
疗效方面，CAR-T具备“治愈”潜力，相当一部分患者可获得超过5年的持久缓解。且不同CAR-T产品各具特点：axi-cel疗效强但毒性相对较高，liso-cel在保持良好疗效的同时安全性更优，tisa-cel耐受性佳但疗效数据相对较弱，临床选择需个体化考量。
安全性方面，迟发性血液学毒性和感染是长期管理重点，但通过标准化预防策略可有效控制。第二原发肿瘤风险被早期担忧高估，实际发生率与历史对照相当，且与标准治疗无显著差异。生活质量影响多为暂时性，长期生存者大多恢复基线功能。
未来方向，随着毒性管理经验的积累和门诊治疗模式的推广，CAR-T的可及性将持续提升。治疗线数前移（如ZUMA-12的一线应用探索）、异基因现货产品、双靶点CAR等创新，有望进一步扩大获益人群并克服耐药机制。
总之，CAR-T细胞疗法已确立其在LBCL中的变革性地位，随着对迟发性毒性的管理优化和CAR设计的持续创新，这一疗法的应用范围将不断扩大，最终改善更多患者的长期结局。在临床实际应用中，须建立完善的长期随访体系，重点关注迟发性血液学毒性和感染预防；同时，基于产品特性的个体化选择、桥接治疗的优化策略、以及患者教育（关于长期免疫监测的必要性），将是提升治疗价值的关键。
排版编辑：肿瘤资讯-Zika
Litvin R, Hill BT. Long-term outcomes and late toxicities of CAR T-cell therapy in large B-cell lymphoma. Expert Opin Biol Ther. 2026; doi: 10.1080/14712598.2026.2621889.
苏公网安备32059002004080号
