胆道恶性肿瘤（BTC）恶性程度极高，尤其是晚期后线患者，长期以来受限于治疗手段的匮乏，生存数据极不理想。随着分子病理学的进步，针对 HER2 靶点的探索为“难治性”BTC 的精准诊疗打开了新窗口。在此背景下，全球多中心Ⅱb期研究HERIZON-BTC-01取得了突破性进展，证实了新型HER2双特异性抗体泽尼达妥单抗在经治 HER2 阳性晚期 BTC 患者中的卓越疗效与安全性。基于该研究的结果，泽尼达妥单抗已于2025年5月正式在中国获批上市，成为针对HER2阳性BTC的首个靶向治疗药物。
本文在此报告了一例由宁波大学附属第一医院周官保教授分享的多线治疗耐药的晚期胆囊癌患者，在常规化疗、免疫治疗及传统单抗药物相继失效后，凭借 HER2（3+）这一关键靶点，通过新型双特异性抗体泽尼达妥单抗实现了病情的显著缓解与长期获益。值得一提的是，这是首例受益于“甬宁保”商保政策而应用泽尼达妥单抗的BTC病例，不仅展示了精准靶向的强大潜力，也为“商保助力创新药可及性”提供了宝贵的临床实践样本
病例介绍
基本信息
患者，女，60岁。因“发现胆囊肿物2天”于2024年5月9日就诊我院，此前一个月内体重减少了3kg。PS 0~1分，NRS2002 2分。
2024年5月7日在外院查上腹部增强CT提示：考虑胆囊恶性肿瘤，腹膜后多发肿大淋巴结，双肺多发结节，考虑转移瘤，两侧胸膜增厚伴钙化，提示石棉肺。
既往史、个人史：无殊。
肿瘤家族史：无殊。
入院后检查
体检：神清，皮肤巩膜无明显黄染，双侧锁骨上等浅表淋巴结未及肿大。心肺查体阴性。腹平坦，腹壁软，腹部轻度压痛、无反跳痛，肝脾肋下未及，双肾区无叩痛，双下肢无水肿。
影像学检查：
胸部增强CT示：两肺多发结节，考虑转移瘤。
行B超引导下胆囊穿刺活检术，病理示腺癌。
影像引导下行肺部肿块穿刺活检，病理示中-低分化腺癌伴肠型分化。
实验室检查：甲胎蛋白（AFP）4.4ng/ml，癌胚抗原（CEA） 8.7 ng/ml ↑，糖链抗原125（CA125）41.4 u/ml ↑，糖链抗原19-9（CA19-9）543.1 U/ml ↑。
初步诊断
胆囊癌伴腹膜后淋巴结、肺多发转移，cT3N+M1。
一线治疗
患者家属要求使用耐受性好的化疗方案，拒绝自费做基因检测。
从2024年5月下旬开始，患者接受了8个周期的白蛋白紫杉醇联合卡培他滨治疗。2024年7月复查胸部CT，两肺结节较前减少，疗效评价为部分缓解（PR）。
2024年12月复查胸部CT，两肺结节较前增多，疾病进展（PD）。无进展生存期（PFS）1达7个月。
治疗期间肿瘤标志物持续下降。至2024年12月21日，AFP、CA125和CEA均降为正常，仅CA19-9略高。
二线治疗
2025年1月初起，患者改用吉西他滨联合顺铂并加入免疫药物度伐利尤单抗，共8个周期。在此阶段，患者于2025年1月补充做了免疫组化，结果显示HER2状态为（3+）强阳性。
二线方案的疗效评价为疾病稳定（SD）。
2025年7月复查胸部CT，示肺部转移瘤较前增大，PD。
PFS2为6个月。
治疗期间CA19-9变化趋势如下。
三线治疗
2025年7月下旬至9月初，患者接受曲妥珠单抗针联合替吉奥治疗，共3周期。然而该方案效果不佳，肺部结节较前增大，胆囊病灶控制稳定，总体疗效为PD。PFS3仅为1.5个月。
四线治疗
2025年9月下旬，针对HER2（3+）这一关键靶点，患者开始应用新型双特异性抗体泽尼达妥单抗单药治疗。
2026年2月下旬，复查胸部CT，示肺部转移瘤较前（2025-9）明显缩小；上腹部增强MRI+MRCP示胆囊病灶与前片（2025-12）相比稳定。总体疗效评价SD。
目前仍继续泽尼达妥单抗治疗中。截至末次随访（2026-2），PFS4已超过5个月。
病例总结
这是一例HER2高表达（IHC 3+）晚期胆囊癌病例，伴肺及腹膜后淋巴结转移。患者在经历一线化疗（白蛋白紫杉醇+卡培他滨）及二线免疫联合化疗（度伐利尤单抗+吉西他滨+顺铂）后，PFS分别达到7个月和6个月。在三线曲妥珠单抗联合化疗失败（PFS仅1.5个月）后，及时调整为新型HER2双特异性抗体泽尼达妥单抗单药治疗。四线治疗后，患者肺部转移灶显著缩小，胆囊原发灶稳定，PFS4迄今已超过5个月且仍持续获益。该病例证实了精准靶向治疗在HER2高表达胆道恶性肿瘤后线治疗中的强大潜力。
本期特邀点评专家——杨 亮 教授
方桥院区肝胆胰外科主任
主任医师 医学博士 硕士生导师
中国医药教育协会智能医学专业委员会委员
浙江省中西医结合学会营养学专委会副主任委员
浙江省预防医学会急性病预防与控制专委会副主任委员
浙江省医学会加速康复外科分会青委会副主任委员
浙江省医学会肠外肠内营养学分会青委会副主任委员
浙江省医学会微创外科分会消化内镜学组成员
浙江省医学会外科学分会ERCP学组成员
浙江省发明协会内镜外科专业委员会委员
宁波市医学会外科分会委员、秘书
宁波市医学会消化内镜分会委员
胆道恶性肿瘤（BTC）是一组源于胆道上皮细胞的异质性恶性肿瘤，解剖学上包括肝内胆管癌、肝外胆管癌以及胆囊癌。由于该病起病隐匿、恶性程度高且具有极强的异质性，长期以来被视为消化道肿瘤中的“难治之症”。
对于晚期BTC，传统一线化疗的生存期难以突破1年[1]，即便在化疗基础上加用免疫治疗，生存改善也较为有限[2,3]。在二线治疗中，尽管FOLFOX方案被视为标准选择，但中位总生存期（OS）仅为6.2个月[4]，一旦治疗进展，临床便面临无标准方案可用的困境。
近年来，随着分子诊断技术的发展，HER2已成为BTC治疗中极具前景的靶点之一。研究证实，HER2基因异常是BTC发生发展的重要途径，且在胆囊癌中的过表达率（IHC 3+）显著高于其他亚型，可达9.8%~27.3%[5]。
本例患者为晚期胆囊癌伴肺部及腹膜后淋巴结转移，经历了一线化疗、二线化疗联合免疫治疗后均出现进展。虽然三线治疗基于其HER2高表达（3+）状态尝试了曲妥珠单抗联合化疗，但仅1.5个月后便再次进展。直至四线治疗应用新型HER2双特异性抗体泽尼达妥单抗，病情才真正迎来转机。影像学显示其肺部转移灶显著缩小，胆囊原发灶保持稳定，PFS4迄今已超过5个月且仍持续获益，有力展现了精准靶向治疗在后线治疗中“扭转乾坤”之势。
本期特邀点评专家——周官保 教授
肝胆胰外科 副主任医师 硕士生导师
浙江省医学会加速康复外科分会青委
浙江省抗癌协会肿瘤病因专委会委员
浙江省社会办医协会肿瘤专业委员会委员
主持省医药课题1项，参与省及市级课题多项，发表SCI及国内外核心期刊论文数篇
本病例四线治疗的成功，核心得益于泽尼达妥单抗独特的分子结构与作用机制。不同于仅能结合HER2受体单一结构域的传统单克隆抗体（如曲妥珠单抗结合ECD4，帕妥珠单抗结合ECD2），泽尼达妥单抗能够同时反式结合ECD2和ECD4两个结构域。这种创新的结合方式不仅能更全面地阻断下游通路，还能诱导HER2受体在细胞表面形成更大的受体簇，进而加速受体的内化与降解。此外，泽尼达妥单抗还兼具强大的免疫杀伤效应，包括抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）、抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）以及独特的补体依赖的细胞毒作用（CDC），多维度协同打击肿瘤细胞。
这种机制优势在全球多中心单臂Ⅱb期研究HERIZON-BTC-01[6]中得到了充分印证。作为迄今针对既往经治HER2阳性BTC患者已公布研究结果的全球最大规模的临床研究，该研究入组了80例HER2阳性（HER2扩增，IHC 2+或3+）患者，其中IHC 3+人群62例。结果发现，在IHC 3+人群中，泽尼达妥单抗展现出惊人的疗效：中位OS长达18.1个月，约为传统化疗的3倍 ；确认的客观缓解率（cORR）高达51.6%，且76%的缓解患者在首次影像评估时即可观察到缓解；中位无进展生存期（PFS）也达到了7.2个月。基于此，泽尼达妥单抗于2025年5月获国家药品监督管理局（NMPA）正式批准，用于既往接受过全身治疗的HER2高表达（IHC 3+）的不可切除局部晚期或转移性BTC患者，填补了国内HER2阳性BTC靶向治疗的空白。
鉴于HER2阳性BTC已有了明确有效的靶向药物，临床中应高度重视HER2的检测。《胆道恶性肿瘤HER2分子诊断与临床应用中国专家共识（2024版）》建议，对所有局部晚期或转移性胆道肿瘤患者常规进行HER2检测，以筛选靶向治疗的潜在受益人群[7]。
值得关注的是，虽然泽尼达妥单抗尚未纳入国家医保目录，但基于其强大的临床价值，商业补充医疗保险已先行一步将其纳入保障范围。本例患者正是首例受益于“甬宁保”商保政策而应用泽尼达妥单抗的BTC病例。商保的及时介入极大地减轻了患者的经济负担，使创新药物得以真正惠及普通家庭，实现了从“有药可治”到“有钱治病”的跨越。这种“精准医学 + 惠民保”的模式，为未来难治性肿瘤的临床实践提供了极具参考价值的路径方案。
[1] Valle J, Wasan H, Palmer DH, et al. Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer. N Engl J Med. 2010; 362: 1273–81.
[2] Oh DY, Ruth He A, Qin S, et al. Durvalumab plus gemcitabine and cisplatin in advanced biliary tract cancer. NEJM Evid 2022;1:EVID0a2200015.
[3] Kelley RK, Ueno M, Yoo C, et al. Pembrolizumab in combination with gemcitabine and cisplatin compared with gemcitabine and cisplatin alone for patients with advanced biliary tract cancer (KEYNOTE-966): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2023;401:1853-65.
[4] Lamarca A, Palmer DH, Wasan HS, et al. Second-line FOLFOX chemotherapy versus active symptom control for advanced biliary tract cancer (ABC-06): a phase 3, open-label, randomised, controlled trial. Lancet Oncol. 2021;22(5):690-701.
[5] Sturm N, Schuhbaur JS, Hüttner F, Perkhofer L, Ettrich TJ. Gallbladder Cancer: Current Multimodality Treatment Concepts and Future Directions. Cancers (Basel). 2022;14(22):5580.
[6] Harding JJ, Fan J, Oh DY, et al. Zanidatamab for HER2-amplified, unresectable, locally advanced or metastatic biliary tract cancer (HERIZON-BTC-01): a multicentre, single-arm, phase 2b study. Lancet Oncol. 2023;24(7):772-782.
[7] 谢峰, 董辉, 李斌, 等.胆道恶性肿瘤HER2分子诊断与临床应用中国专家共识（2024版）.中国实用外科杂志,2024,44(12):1321-1327.
排版编辑：肿瘤资讯-QY
苏公网安备32059002004080号
