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2026 ELCC | RET融合阳性NSCLC的进展与未来展望

03月31日

整理：肿瘤资讯

来源：2026 ELCC

RET融合在NSCLC中的发生率约为0.79%，基于RNA的NGS检测是实现其精准治疗的必要前提。近年来，高选择性RET抑制剂全面重塑该领域的治疗格局，彻底打破传统化疗、免疫治疗及多靶点药物的疗效局限，显著延长晚期患者的生存期并带来卓越的颅内控制效果。面对靶向治疗不可避免的耐药挑战，新一代抑制剂与多靶点联合策略正加速破局。

RET融合的流行病学与精准检测策略

流行病学特征：在NSCLC中，RET融合的发生率约为0.79%。在各种RET融合伴侣中，最常见的是KIF5B（占47%），其次是CCDC6（占25%）和NCOA4（占10%）。此外，在结直肠癌、乳腺癌和甲状腺癌中也能观察到少量的RET融合或突变。

分子检测的挑战与金标准：准确的诊断是靶向治疗的前提。研究表明，传统的单一检测手段存在局限性。例如，使用荧光原位杂交（FISH）和逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）可能会出现假阴性或临界阳性结果。因此，对于RET融合的检测，基于RNA的下一代测序（NGS）被强调为全面且必要的分子分析方法，以纠正FISH和RT-PCR可能带来的错误结果。

传统疗法与早期探索的局限性

培美曲塞化疗：在靶向药普及前，含培美曲塞的化疗是RET阳性患者相对有效的基础选择。这主要归因于RET融合肿瘤中胸苷酸合成酶（TS）的低表达，以及独特的叶酸/嘌呤代谢途径，使得肿瘤对极性抗叶酸药物更为敏感。患者的中位无进展生存期（PFS）可达19个月，显著优于KRAS突变患者。

免疫检查点抑制剂（PD-L1）：与部分驱动基因突变类似，RET融合NSCLC对免疫治疗的响应极差。多数患者在接受免疫治疗后表现为疾病进展（PD）或仅为疾病稳定（SD），客观缓解率（PR/CR）在众多靶点中处于垫底水平。

多靶点激酶抑制剂：在2012至2017年间，多款MKI（如卡博替尼、凡德他尼、乐伐替尼）被尝试用于RET阳性肺癌。然而，由于缺乏高选择性，这些药物的ORR仅在16%至47%之间，中位PFS极短，多在1.9至7.3个月左右徘徊，且毒副作用明显。

选择性RET抑制剂（SRI）重塑治疗格局

ARROW研究的最终结果（2025年ASCO公布）证实Pralsetinib的强劲且持久的疗效。对于初治患者（修订入组标准后），ORR达到81%，中位PFS为12.7个月；而在既往接受过铂类化疗的患者中，ORR为63%，中位PFS高达16.4个月，中位总生存期（OS）达到39.7个月。此外，2025年发布的III期临床试验结果进一步巩固其地位：相比于化疗联合或不联合帕博利珠单抗，Pralsetinib将中位PFS从9.0个月大幅延长至18.7个月（HR=0.59, P=0.0027）。不过，该药也伴随较高的严重不良事件发生率（62.0%，主要为血液学和胃肠道毒性）。

晚期后线与一线治疗：根据LIBRETTO-001研究的最终结果，在既往接受过铂类化疗的患者中，Selpercatinib的ORR为61.5%；而在初治患者中，ORR高达82.6%。整体人群的中位随访时间达到44.6个月时，中位OS长达47.6个月。

LIBRETTO-431研究：该III期研究头对头比较Selpercatinib与对照组（化疗加免疫），结果显示Selpercatinib组疾病进展或死亡的风险大幅降低（HR=0.48, P<0.001），且中位PFS达到24.8个月。更重要的是，患者在疼痛、呼吸困难、疲劳等生活质量指标上的恶化时间显著延迟，充分体现其在改善生存质量方面的优势。

强大的颅内控制力：Selpercatinib对存在脑转移的患者展现出深度的颅内病灶缩小能力，为易发生脑转移的NSCLC患者提供可靠的治疗屏障。

在临床实践中，如果患者因第一代SRI的毒性不耐受而停药，转换为另一种SRI是合理的，ORR可达50%，中位PFS约为9.89个月。然而，如果是因为疾病进展（PD）而换用另一种SRI，其成功率十分有限（ORR仅为18%，中位PFS为2.14个月）。

攻克耐药：未来药物的研发与联合策略

最典型的靶向内耐药是RET激酶结构域的溶剂前沿突变（如G810R/S/C/V）。为了克服这一难题，多款新一代SRI正在紧锣密鼓地研发中：

EP0031 (A400)：这款药物不仅具有卓越的血脑屏障穿透能力，还能强效抑制G810突变。早期临床数据显示，在SRI初治患者中ORR高达81%（疾病控制率96%），在既往接受过治疗的患者中ORR也达到70%。LOXO-260：专为克服先前的靶向治疗后产生的G810和V804耐药突变而设计，目前处于I/II期阶段。其他在研药物如BYS10、KL590586、SY-5007和TAS0953等，均展现出比第一代更优的选择性和针对耐药突变的效力。

RETgistry队列研究表明，获得性基因变异主要包括MET扩增、TP53突变、KRAS突变、MTAP缺失等旁路激活机制。MET扩增：对于出现MET扩增的耐药患者，采用双重抑制策略（如Selpercatinib联合Crizotinib）已被证实能够再次逆转耐药，控制肿瘤进展。TP53共突变：TP53是常见的共突变。目前，针对TP53 Y220C突变的靶向药Rezatapopt正在进行PYNNACLE的篮子试验（Phase II），有望为这部分患者提供新的生机。MTAP缺失：在很大一部分发生耐药的RET患者中观察到MTAP基因缺失（约14.5%至24.5%）。针对这一机制的PRMT5抑制剂（如BMS-986504/MRTX1719、AMG 193等）正处于密集的临床试验阶段，并已在MTAP缺失的实体瘤中观察到初步缓解。抗体偶联药物（ADC）：在Tropion-Lung05试验中，靶向TROP2的ADC药物Dato-DXd也在RET重排的患者群体中展现一定的抗肿瘤活性，为多重耐药患者提供化疗之外的新选项。

早期肺癌的治愈新希望：辅助与新辅助治疗

新辅助治疗：LIBRETTO-001队列7的案例显示，给予可手术患者（IB-IIIA期）术前两个周期的Selpercatinib诱导治疗，能带来显著的PET影像学降期，从而提高手术切除率和治愈的成功率。

辅助治疗：备受瞩目的LIBRETTO-432是一项针对IB-IIIA期患者术后的双盲III期随机对照试验。作为辅助治疗，Selpercatinib为早期RET融合阳性肺癌患者带来具有临床意义的无事件生存期（EFS）的显著改善。

责任编辑：肿瘤资讯-Bear
排版编辑：肿瘤资讯-Bear

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