2026年3月26日，III期ATOMIC研究结果在《新英格兰医学杂志》（NEJM，IF 78.5）正式发表。该研究在根治性切除的错配修复缺陷（dMMR）III期结肠癌患者中，评估了在标准mFOLFOX6辅助化疗基础上联合阿替利珠单抗（抗PD-L1抗体）的疗效与安全性。结果显示，阿替利珠单抗联合方案显著改善无病生存期（DFS），3年DFS率从76.2%提升至86.3%，疾病复发或死亡风险降低50%（HR 0.50; P<0.001）。这是首项在dMMR III期结肠癌辅助治疗中证实免疫检查点抑制剂（ICI）可带来DFS显著获益的III期随机对照研究，其结果已被纳入NCCN肠癌指南，为这一分子亚型患者的术后治疗提供了新的标准选择。
dMMR III期结肠癌辅助治疗面临未被满足的需求
结直肠癌是全球第三大常见癌症和第二大癌症相关死亡原因。在局限性结肠癌中，10%~15%存在DNA错配修复缺陷（dMMR），表现为微卫星高度不稳定（MSI-H）状态，其特征是高突变负荷、免疫检查点配体上调及丰富的新抗原。
目前III期结肠癌的标准辅助治疗为根治性手术后接受氟尿嘧啶联合奥沙利铂方案化疗，但不论MMR状态如何，约30%的III期患者仍会在治疗后复发。既往研究表明，dMMR结直肠癌对氟尿嘧啶单药存在固有耐药性，但对氟尿嘧啶联合奥沙利铂的组合仍可获益。在dMMR转移性结直肠癌中，KEYNOTE-177研究已证实帕博利珠单抗一线治疗优于化疗。免疫检查点抑制剂（ICI）能否在dMMR III期结肠癌的辅助治疗中带来获益，此前尚缺乏随机对照III期研究的证据。
基于上述背景，ATOMIC研究应运而生，旨在评估阿替利珠单抗——一种通过与PD-L1结合、阻断其与PD-1相互作用从而解除T细胞抑制性信号的抗PD-L1抗体——联合标准mFOLFOX6化疗能否延长dMMR III期结肠癌患者的DFS。
ATOMIC研究设计：国际多中心III期随机对照研究
ATOMIC是一项国际III期随机对照研究，在美国303个NCTN中心和德国9个AIO中心开展。
研究纳入完全切除（R0）、经组织病理学确认的dMMR III期结肠腺癌患者（任何T分期、N1或N2、M0），dMMR状态由当地免疫组化检测确定，并进行了回顾性中心确认。允许已知Lynch综合征患者入组。为等待MMR检测结果，允许入组前接受1个周期mFOLFOX6治疗。
患者按1:1随机分配至两组：试验组接受阿替利珠单抗（840 mg，静脉给药，每2周一次）联合mFOLFOX6方案共6个月（12个周期），随后阿替利珠单抗单药维持6个月（13个周期），总治疗时长12个月；对照组接受mFOLFOX6方案单独治疗6个月（12个周期）。随机化按淋巴结分期（N1/N1c vs N2）、肿瘤T分期（T1-3 vs T4）和肿瘤部位（近端 vs 脾曲及远端）进行分层。
主要终点为DFS，次要终点包括总生存期（OS）和不良事件。研究设计时，6个月mFOLFOX6为III期结肠癌标准辅助方案（IDEA研究结果尚未发布），因此对照组采用了6个月化疗方案。
两组患者基线特征均衡
2017年9月至2023年1月，312个中心共入组712例患者，其中355例被随机分配至阿替利珠单抗联合mFOLFOX6组，357例分配至mFOLFOX6单药组。
全人群的中位年龄64岁，55.1%为女性，83.7%为近端肿瘤。46.1%为临床低危（Tx/T1-3且N1/N1c），53.9%为高危（T4和/或N2）。21.1%的患者已知Lynch综合征。两组间基线特征和分层因素均衡良好。值得注意的是，该研究人群的人口学特征与美国国家癌症数据库中dMMR III期结肠癌患者的特征相似，进一步支持了研究结果的外部推广性。
在意向治疗（ITT）人群中，99.4%的患者经当地免疫组化检测证实为dMMR。在提交组织标本的689例患者中，88.5%经中心实验室回顾性确认为dMMR。
达到主要终点：阿替利珠单抗联合方案显著改善DFS，复发或死亡风险减半
中位随访40.9个月（IQR 26.7~58.6个月），共发生127例DFS事件，其中阿替利珠单抗联合治疗组46例，单纯化疗组81例。阿替利珠单抗联合治疗组3年DFS率为86.3%（95% CI, 81.8%~89.8%），显著优于单纯化疗组的76.2%（95% CI, 70.9%~80.6%），疾病复发或死亡的分层HR为0.50（P<0.001）。这意味着阿替利珠单抗的加入使3年DFS率绝对获益达10.1个百分点，复发或死亡风险降低了50%。
在第二次预设期中分析时，数据安全监察委员会判定该研究已达到主要终点。
在630例经中心实验室确认dMMR状态的患者亚群中，DFS治疗获益情况与主要分析一致。事后符合方案人群分析（600例）同样验证了主要分析的结果，进一步增强了结论的稳健性。
亚组分析：获益广泛且一致，化疗暴露充分性值得关注
预设亚组分析显示，阿替利珠单抗联合mFOLFOX6在大多数亚组中均展现出一致的DFS获益趋势，包括不同年龄、性别、肿瘤分期、淋巴结分期、高危/低危风险组、肿瘤部位及Lynch综合征状态等。
一项值得特别关注的探索性发现是：按化疗周期数分层后，接受超过6个周期mFOLFOX6的患者中，阿替利珠单抗的DFS获益明显（HR 0.41）；而接受≤6个周期化疗的患者中未观察到DFS优势（HR 0.97）。研究者指出，这一探索性结果提示（但尚不能证明）阿替利珠单抗辅助治疗的获益可能依赖于充分的化疗暴露。
OS尚未成熟，后线免疫治疗可能影响组间差异解读
截至数据截止日期，OS中位随访45.8个月，阿替利珠单抗联合治疗组发生31例死亡，单纯化疗组33例。5年OS率分别为89.7%和87.9%（分层HR 0.90）。
研究者指出，OS数据尚不成熟，需要更长随访。同时，由于两组患者在复发后均预期接受标准免疫治疗，未来即使观察到OS组间差异，其解读也将面临挑战。有限的后续治疗数据显示，单纯化疗组71例复发患者中61例接受了进一步全身治疗，其中51例（84%）接受了免疫治疗；联合治疗组31例复发患者中24例接受了进一步全身治疗，其中17例（71%）接受了免疫治疗。
安全性可控：不良事件与已知药物安全谱一致
安全性评估纳入346例联合治疗组和334例单纯化疗组患者。两组任何级别不良事件发生率相近（100% vs 98.5%）。联合治疗组≥3级不良事件发生率高于单纯化疗组（84.1% vs 71.9%），主要体现在非血液学毒性方面（69.4% vs 54.5%），包括≥3级疲劳（10.1% vs 3.3%）。
值得注意的是，两组间mFOLFOX6的药物暴露（中位周期数、中位剂量百分比和中位治疗时长）均相似，说明阿替利珠单抗的加入并未减少化疗暴露。
填补肠癌辅助免疫治疗的关键证据空白
ATOMIC研究是首项在dMMR III期结肠癌辅助治疗中证实免疫检查点抑制剂带来DFS显著获益的随机对照III期试验，具有以下重要临床价值：
首先，确立了新的辅助治疗标准。阿替利珠单抗联合mFOLFOX6使复发或死亡风险降低50%，3年DFS绝对获益约达10个百分点。该结果已被纳入NCCN指南，并将适应症扩展至T4bN0高危II期结肠癌。
其次，研究也较清楚地界定了当前证据边界。ATOMIC并未设计为比较“阿替利珠单抗是否可替代标准化疗”，而是评估其在标准mFOLFOX6基础上的增益；因此，结果支持的是“联合”而非“替代”的治疗策略。作者也特别指出，研究采用6个月mFOLFOX6作为基础方案，是基于试验设计启动时的标准治疗背景，而非用于回答更短疗程或免疫单药是否同样可行的问题。
此外，即使在dMMR这一免疫敏感人群中，仍有近14%的联合组患者在3年内复发或死亡。作者结合既往研究指出，潜在机制可能包括肿瘤免疫原性下降、抗原呈递缺陷、干扰素-γ信号缺陷以及Wnt通路激活等。这意味着这一领域仍有优化空间。
总体而言，从证据层级、实践意义来看，ATOMIC为III期dMMR结肠癌辅助治疗提供了重要依据，也进一步强化了尽早识别dMMR患者、在术后治疗决策中整合免疫治疗的临床价值。
Sinicrope FA, Ou FS, Arnold D, et al. Atezolizumab plus FOLFOX for Stage III Mismatch Repair-Deficient Colon Cancer. N Engl J Med. 2026 Mar 26;394(12):1155-1166.
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