IDH突变型胶质瘤作为成人最常见的恶性脑肿瘤之一，始终是临床治疗的难点——即便实现影像学上的肿瘤全切，患者的复发常常仍不可避免。手术，放化疗等手段的迭代，以及创新型靶向治疗始终在尝试为肿瘤的长期控制提供解决方案。
但临床仍始终面临核心难题：不同治疗方式的启用时机如何把握？治疗组合能否直击肿瘤根源？仅调控肿瘤表面“开关”是否会打开“潘朵拉魔盒”诱发新的临床困境？这一系列问题的答案缺失，归根结底是学界长期未能明确IDH突变型胶质瘤的细胞起源，致使治疗无法在肿瘤发生发展的关键节点精准发力。
2026年1月，Park教授团队在《Science》发表重磅研究[1]，首次锁定瘤周皮质的胶质祖细胞为IDH突变的初始起源细胞，填补了该领域的关键认知空白；这一发现与十七年来的系列研究相互印证，直指核心结论：IDH突变不仅是驱动胶质瘤发生的核心“开关”，肿瘤的“病根”更在影像学可见前便已潜伏埋下，对IDH突变实施早期干预，才是突破胶质瘤治疗困境、降低远期复发风险的关键所在。在本期文章中，清华大学附属北京清华长庚医院杨学军教授，将带领我们回溯过去十七年的研究历程，深度解读这一领域的科研突破与临床启示。
十七年探索之旅：
科学家接力寻找IDH突变型胶质瘤的起源
探索旅程的起点：2009年，Watanabe等人在《American Journal of Pathology》发表的研究[2]，成为这场探索的重要起点。研究团队发现，IDH1突变在低级别弥漫性星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤和继发性胶质母细胞瘤中高频出现，且所有患者均是先出现IDH突变，后发生TP53突变或1p/19q缺失。这一关键发现首次暗示，星形细胞瘤与少突胶质细胞瘤这两种病理上相异的肿瘤，可能起源于携带IDH突变的共同祖细胞，也让IDH突变的“早期始动作用”进入学界视野。
单细胞时代的证据：2017年，单细胞测序技术的发展为这一猜想提供了更精准的佐证。Venteicher等人在《Science》发表的单细胞RNA测序研究[3]显示，IDH突变型星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤的恶性细胞中，均存在星形胶质细胞样细胞、少突胶质细胞样细胞、未分化的增殖性细胞三种相同亚群。这意味着，在单细胞分辨率下，两种肿瘤的“细胞社会”构成高度相似，其病理差异并非源于胶质谱系本身，而是后续遗传事件和肿瘤微环境的影响，这进一步证实，IDH突变是两种胶质瘤发生的共同起点，是肿瘤形成的核心初始事件。
无心插柳的对照：2018年Jeong Ho Lee团队在《Nature》发表的IDH野生型胶质母细胞瘤研究[4]，则从对照角度凸显了IDH突变型胶质瘤的特殊性。该研究发现，56.3%的IDH野生型胶质母细胞瘤患者，其脑室下区（SVZ）的星形胶质细胞样干细胞中存在低水平驱动突变，小鼠模型也证实此类突变可诱导细胞迁移并形成高级别胶质瘤，由此确立了IDH野生型胶质母细胞瘤“SVZ神经干细胞起源”的范式。但这一结论却与临床现象形成矛盾：IDH突变型胶质瘤好发于额叶皮层而非SVZ，这意味着其起源必然存在不同路径，也让学界对IDH突变型胶质瘤的起源探索更具针对性。
拨开令人不安的乌云：2026年1月，Jeong Ho Lee团队再次在《Science》上发表重磅研究。研究团队运用超深度测序技术，对142份样本（肿瘤、瘤周皮层、脑室下区、血液）进行分析，并设置了极其严格的真阳性阈值，结果令人瞩目：近四成患者在距肿瘤边界3-25mm的瘤周皮层检测到低水平IDH1突变，而脑室下区中完全未发现此突变。这一结果明确指向，IDH突变型胶质瘤的“种子”不在SVZ，而在瘤周皮层。
研究者对原发肿瘤和复发肿瘤进行了全基因组测序，发现它们只共享IDH1等少数早期事件，而其他驱动突变并不共享。这一发现彻底颠覆了对胶质瘤复发的传统认知：复发肿瘤并非来源于原发肿瘤的残存细胞，而是瘤周皮层中那个更古老、仅携带IDH突变的共同祖细胞克隆。换言之，临床手术切除的只是肿瘤的“树冠”，而携带IDH突变的“树根”早已在瘤周皮层埋下，可长期潜伏并伺机“发芽”。后续的细胞分选、空间转录组分析及动物模型验证，则完成了因果闭环：IDH突变富集于少突谱系细胞，在胶质祖细胞中引入IDH突变及相关驱动突变，可成功诱导出与人类肿瘤高度一致的模型；而将相同突变引入分化成熟的皮层细胞或神经元，则无法形成肿瘤。
至此，IDH突变型胶质瘤的起源问题有了明确答案：瘤周皮质的胶质祖细胞是初始起源细胞，IDH突变是肿瘤发生的核心“开关”，这些突变细胞可原位长期潜伏，在获得二次突变后演变为肿瘤，更是复发的根源。
从“应对复发”到“源头控制”的范式跃迁
基于这些发现，我们可以展望IDH突变型胶质瘤临床实践的未来图景将会涉及多个阶段的革新：
诊断层面的前移：从“影像学肿瘤”诊断到“分子筛查”
随着超深度测序技术和人工智能技术的发展，未来或可识别携带低丰度IDH突变但尚未形成影像学可见肿瘤团块的高危人群。对已知存在IDH突变家族聚集性的个体或高危人群，定期进行可及性分子筛查可能成为具有重要价值的防控手段。治疗层面前移：早期启用IDH抑制剂将成为临床常规策略。对于已确诊并接受手术的患者，即便影像学上实现肿瘤全切，瘤周皮层仍可能存在IDH突变细胞，这些细胞是远期复发的核心隐患。在术后早期启用IDH抑制剂，能够有效清除这些残存的突变克隆，从根源上降低复发风险，为患者争取更长的无进展生存期。
疗效评估层面的更新：从单一的“影像缩小”升级为“影像+功能”双重评估
将癫痫控制、认知功能保护等功能性治愈指标，与无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）置于同等重要的位置。临床研究已证实，癫痫的改善往往比影像学缩小更早反映治疗效果[5]，这正是靶向肿瘤“起源细胞”的早期获益，也让疗效评估更贴合患者的实际生存需求。复发管理层面的再定义：复发不一定是原肿瘤细胞耐药，更可能是“祖细胞克隆的再次出芽”。由于原发与复发肿瘤仅共享IDH、TERTp等早期事件，即便肿瘤进展、出现强化，其核心“根源”仍是IDH突变。因此，复发后将IDH抑制剂作为“正本清源”的手段，与针对新驱动事件的手术、放疗、化疗等局部/强化治疗联用，将成为未来复发胶质瘤治疗的重要策略，实现对复发肿瘤的“精准调控+对症施治”。
从十七年的科研接力锁定IDH突变的始动作用与肿瘤起源，到INDIGO研究证实早期干预的临床获益，大量的基础研究与临床证据已形成闭环：IDH突变不仅是胶质瘤发生发展的核心“开关”，更是肿瘤复发的根源，对其进行早期、精准的干预，是突破IDH突变型胶质瘤治疗困境的关键。这一结论不仅为胶质瘤的精准治疗提供了科学依据，更让临床治疗从“被动应对肿瘤进展”转向“主动把控肿瘤源头”，为广大胶质瘤患者带来了新的生存希望，也为未来恶性脑肿瘤的防控提供了可借鉴的精准治疗范式。
1. Park JW, Kwak J, Kim KW, et al. IDH-mutant gliomas arise from glial progenitor cells harboring the initial driver mutation. Science. 2026;391(6781):eadt0559.
2. Watanabe T, Nobusawa S, Kleihues P, Ohgaki H. IDH1 mutations are early events in the development of astrocytomas and oligodendrogliomas. Am J Pathol. 2009;174(4):1149-1153.
3. Venteicher AS, Tirosh I, Hebert C, et al. Decoupling genetics, lineages, and microenvironment in IDH-mutant gliomas by single-cell RNA-seq. Science. 2017;355(6332):eaai8478.
4. Lee JH, Lee JE, Kahng JY, et al. Human glioblastoma arises from subventricular zone cells with low-level driver mutations. Nature. 2018;560(7717):243-247.
5. Bruno F, Pronello E, Pellerino A, et al. NCOG-26.IDH-mutant gliomas treated with vorasidenib: early seizure control correlates with [18F]-DOPA PET response and D-2-hydroxyglutarate plasma reduction,Neuro Oncol. 2025;27(11), Issue Supplement_5, Page v327.
神经外科主任、教授、主任医师
中国抗癌协会神经肿瘤专业委员主任委员，亚洲神经肿瘤学会副主席及候任主席，中国医师协会胶质瘤专业委员会第一、第二届副主任委员，脑胶质瘤MDT专委会首任主任委员，欧美同学会医师协会神经肿瘤专委会副主委，中国医药创新促进会脑神经药物临床研究专业委员会副主任委员，中国医药教育学会神经外科分会常委，中国医药教育学会神经肿瘤分会常委，中国医疗保健国际交流促进会神经外科分会常委，中国胶质瘤协作组第四任组长，华北地区暨京津冀胶质瘤诊治联盟主任委员，北京肿瘤学会神经肿瘤专委会主任委员
2016年度王忠诚中国神经外科医师学术成就奖、2020年度赵以成杰出神经外科医师奖。担任《GLIOMA》、《中国现代神经疾病杂志》副主编及十余种中英文杂志编委
工作经历：1989-1995年天津医科大学总医院神经外科任住院医师、主治医师。1995-1996年在中南大学肿瘤研究所进行胶质瘤基因治疗研究。1999-2003任神经外科学副教授，2003年破格晋升为神经外科学教授。2001年在日本久留米大学医院担任客座讲师。2003-2006年受天津市优秀青年教师项目资助赴德国海德堡大学曼海姆医院，德国行医许可，神经外科Neurosurgical fellow及客座科学家。2006-2021天津医科大学总医院教授、主任医师、神经外科副主任、神经病外科学教研室主任、脑肿瘤与脑功能病区主任、博士研究生导师。2018年晋升二级教授。2021年起北京清华长庚医院神经外科主任、教授、主任医师
擅长各种神经外科疑难疾病的诊断和治疗、颅脑病变微创及精准手术，功能区、深部、颅底及后颅窝脑肿瘤手术切除。在脑胶质瘤及恶性脑肿瘤手术切除、分子病理诊断、新型综合治疗和临床试验治疗方面造诣深。对三叉神经痛及面肌痉挛、脑积水、血管性疾病、癫痫、小脑扁桃体下疝、颅脑畸形性病变、炎症性疾病等神经外科常见疾病有30多年的诊治经验
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