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First-in-class KRAS G12D抑制剂研究结果亮相ELCC并同步发表NEJM

03月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

KRAS p.G12D突变见于5%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，且是胰腺导管腺癌中最常见的置换突变，发生率约40%。然而，目前尚无针对该突变的靶向疗法获批临床使用。Setidegrasib是一种同类首创（first-in-class）靶向KRAS G12D蛋白降解剂。Setidegrasib治疗NSCLC和胰腺癌的研究结果于正在举行的2026年欧洲肺癌大会（ELCC）上公布并同步发表NEJM。【肿瘤资讯】整理主要结果，以飨读者。

研究背景

目前已有多种疗法获批用于针对KRAS G12C的治疗，但尚无针对KRAS G12D的靶向疗法获批临床使用。传统抑制KRAS G12D的挑战在于这两种等位基因之间的结构差异：KRAS G12C具有一个反应性半胱氨酸残基，可实现共价抑制剂结合，而KRAS G12D缺乏这一特征，且仅具有一个较浅的switch II口袋，这使得对其进行靶向治疗变得十分困难。近期取得的科研进展已使得针对KRAS G12D的靶向治疗成为可能。目前已有多种KRAS G12D抑制剂正处于研发阶段，且在携带KRAS p.G12D突变的NSCLC或胰腺导管腺癌患者的治疗中，已显示初步良好的临床活性。

靶向蛋白降解代表了一种不同于小分子抑制的治疗方法，它能够催化清除致癌蛋白。Setidegrasib（ASP3082）是一种同类首创靶向KRAS G12D蛋白降解剂，它能在KRAS G12D、蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）和vonHippel-LindauE3连接酶之间形成三元复合物，从而导致KRAS G12D的选择性降解并抑制下游信号通路。研究者报告了Setidegrasib单药治疗的一项首次人体I期研究的安全性、药代动力学、药效学和初步抗肿瘤活性结果。

研究方法

符合条件的患者为局部晚期不可切除或转移性实体瘤的成年人，根据局部或中心检测结果携带KRAS p.G12D突变；根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版具有可测量病灶；东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0至2分（符合剂量递增阶段条件）或0-1分（符合剂量扩展阶段条件）；既往接受过至少一种全身抗肿瘤治疗，但未接受过KRAS G12D或泛RAS抑制剂或降解剂；且不具有症状性或未经治疗的中枢神经系统转移。允许无症状、经治疗的中枢神经系统转移患者入组。

该项I期、开放标签、国际多中心研究包括剂量递增和剂量扩展队列。患者接受每周一次的静脉注射Setidegrasib，剂量从10mg递增至800mg。特定肿瘤的剂量扩展队列按确定的2期剂量入组。治疗持续至出现疾病进展、不可接受的毒性作用或撤回知情同意。主要终点是安全性特征，通过剂量限制性毒性作用和不良事件（主要终点）反映，并确定Setidegrasib的最大耐受剂量和推荐2期剂量。次要终点包括客观缓解（部分或完全缓解）、缓解持续时间和根据RECIST1.1版评估的疾病控制情况；药代动力学；以及对肿瘤中KRASG12D蛋白水平的影响。探索性终点包括无进展生存期、总生存期和药效学效应。

主要结果

2022年6月21日至2025年4月24日期间，共入组203例患者（59例NSCLC，124例胰腺导管腺癌，20例其他实体瘤）。123例患者进入剂量递增队列，80例患者进入剂量扩展队列。截至2025年10月9日，共有24例患者仍在接受治疗。停止治疗最常见原因是疾病进展（在179例停药患者中占152例[85%]）。

Setidegrasib推荐的II期剂量确定为600mg，每周一次静脉给药。在剂量探索和扩展队列中，接受600mg剂量的患者客观缓解率高于300mg剂量，安全性特征相似。系统暴露量和KRAS G12D降解水平的相应增加进一步支持选择600mg作为推荐剂量。

NSCLC患者中位年龄为68岁，胰腺导管腺癌患者的中位年龄为65岁。在这两个组别中，既往抗癌治疗的中位线数均为2线（范围：1~5线）。在NSCLC患者中，42例（93%）既往接受过基于铂类药物的化疗联合免疫检查点抑制剂治疗。在胰腺导管腺癌患者中，26例（84%）既往接受过吉西他滨联合紫杉醇或白蛋白结合紫杉醇治疗，16例（52%）既往接受过改良FOLFIRINOX方案（亚叶酸、氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂）治疗。

安全性

在剂量递增队列中，123例患者中有3例（2%）出现剂量限制性毒性反应。未达到最大耐受剂量。接受600mg Setidegrasib治疗患者的中位相对剂量强度为97.8%，76例患者中有67例（88%）的相对暴露强度至少为80%。接受600mg Setidegrasib治疗患者的中位暴露持续时间为16.6周。

在接受600mg Setidegrasib治疗的76例患者中，所有患者均出现治疗期间出现的任何级别不良事件，其中71例（93%）患者出现任何级别的治疗相关不良事件。2例患者因不良事件而停止治疗。发生率至少为20%的最常见治疗相关不良事件为输注相关反应（61例[80%]）和恶心（23例[30%]）。在输注相关反应中，报告最多的事件是瘙痒和皮疹（各23例[30%]）以及荨麻疹（19例[25%]）。未观察到3级或以上输注相关反应。48例患者（63%）因输注相关反应而暂时中断治疗，但未导致治疗终止。输注相关反应最常发生在首次输注setidegrasib期间（59例[78%]），在后续输注后发生频率较低。总体而言，32例患者（42%）在治疗期间出现3级或以上不良事件；7例患者（9%）发生3级或以上治疗相关不良事件（2例[3%]丙氨酸氨基转移酶水平升高，2例[3%]中性粒细胞减少，2例[3%]中性粒细胞计数降低，1例[1%]缺铁性贫血，1例[1%]胆管炎[1例患者同时患有中性粒细胞减少和胆管炎]）。4例患者（5%）观察到严重治疗相关不良事件和导致剂量减少的治疗相关不良事件；无治疗相关不良事件导致治疗中断或死亡。

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安全性分析

NSCLC患者的疗效

对45例接受600mg Setidegrasib作为二线及后续治疗的NSCLC患者进行疗效评估。截至2025年11月10日，中位随访时间为9.7个月。客观缓解率为36%（16例），其中1例患者观察到待确认的部分缓解，15例患者观察到经确认的部分缓解。在这15例患者中，中位至缓解时间为1.4个月。预估6个月缓解率为76%。中位PFS为8.3个月。预估6个月OS率为77%，预估1年OS率为59%。32例接受600mg剂量Setidegrasib作为二线或三线治疗患者的客观缓解率为38%，中位PFS为11.2个月。

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NSCLC患者的疗效和生存结果

胰腺导管腺癌患者的疗效

对21例接受600 mg Setidegrasib作为二线（7例）或三线（14例）治疗的胰腺导管腺癌患者进行疗效评估。截至2025年11月10日，中位随访时间为15.2个月。共5例患者观察到客观缓解，且经确认为部分缓解（24%）。在这5例患者中，中位至缓解时间为4.1个月，中位缓解持续时间为4.2个月。中位PFS为3.0个月。中位总生存期为10.3个月。

胰腺导管腺癌患者的疗效和生存分析

结论

在既往接受过治疗的晚期KRASp.G12D突变NSCLC或胰腺导管腺癌患者中，Setidegrasib显示出抗肿瘤活性，且因不良事件导致治疗中断的发生率较低。

参考文献

W. Park, A. Kasi, A.I. Spira, et al.Setidegrasib in Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer and Pancreatic Cancer. This article was published on March 25, 2026, at NEJM.org.

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-HYF