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GPOH神经母细胞瘤指南核心更新解析：从精准诊断到免疫治疗策略优化

03月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

神经母细胞瘤（NB）是儿童最常见的颅外实体肿瘤之一，其临床异质性在所有恶性肿瘤中较为突出——低危患者可在有限治疗甚至无治疗情况下自发消退，而高危患者即使接受强化多模态治疗，仍有超过半数患者最终死亡。德国儿童肿瘤与血液病学会（GPOH）发布了神经母细胞瘤诊断与一线治疗指南的最新版本（2025版）^[1]，这是对2017年版指南的全面修订。新版指南包含九项关键更新，涵盖诊断时对ALK基因状态的常规评估、RNA表达谱阵列分析的引入、高危患者诱导治疗后免疫化疗（伊立替康/替莫唑胺/达妥昔单抗β，IT-dB）方案的前移、外照射放疗适应症的扩展等。本文围绕指南核心更新内容进行系统解读，旨在为临床实践提供参考。

诊断策略的全面优化：从分子检测到影像评估

新版指南在诊断层面进行了多项重要更新。首先，ALK基因扩增及突变状态的检测被纳入初诊时的常规评估流程。这一变化基于近年来的确凿证据，即携带ALK突变或扩增的NB患者可从ALK抑制剂治疗中获益。其次，低危和中危患者的诊断体系中新增了RNA表达谱阵列分析。

在影像学方面，MRI仍为标准影像技术。指南新增要求：对于腹部肿瘤的高危NB患者，初诊时应至少通过超声筛查锁骨上淋巴结，必要时MRI确认。[¹²³I]-mIBG闪烁显像仍为功能成像的金标准，但指南同时提出[¹⁸F]mFBG PET/CT在小样本研究中显示更高的病灶检出率及更短扫描时间。此外，对于临床状态良好的6月龄以下婴儿疑诊病例，指南允许将完整分期延迟至3~6月龄再进行。

风险分层与低中危NB患者的精细化管理

新版指南沿用NB2004试验的风险分层标准，根据INSS分期、年龄、MYCN扩增状态及1p染色体状态将患者分为低危、中危和高危三组，同时要求记录INSS和INRG两种分期。

低危患者的预后较好，大多数可自发消退，仅在出现威胁生命的肿瘤相关症状（如呼吸衰竭、肝衰竭、肾衰竭、新发椎管内侵犯等）时才启动化疗，标准方案为N4方案。化疗目标是缓解症状而非追求肿瘤完全消退。指南明确强调，若低危患者在初始N4化疗后出现肿瘤再生长，应重新活检排除向节细胞神经瘤或节细胞NB混合型的成熟转化，因为这类成熟肿瘤对化疗无反应，需手术切除。低危患者不常规推荐外照射放疗和[¹³¹I]-mIBG治疗。

中危患者的治疗推荐N5c和N6方案交替的6个周期诱导化疗，继以4个周期口服环磷酰胺（N7方案）。化疗启动的血液学标准更新为：中性粒细胞≥500/µl（无G-CSF支持）且血小板≥50,000/µl（无输注支持）。对于年龄>18月龄、存在不可手术切除残余肿瘤的中危患者，应个体化考虑放疗（推荐总剂量36 Gy）。值得注意的是，指南明确指出中危患者巩固化疗后不推荐维持治疗。

高危患者的治疗格局重塑：

IT-dB免疫化疗前移与放疗适应症扩展

高危NB的治疗更新是本版指南变化最为集中的部分。高危定义包括所有≥18月龄的INSS 4期/INRG M期患者及所有MYCN扩增患者。

诱导化疗与IT-dB免疫化疗方案的前移：指南仍推荐N5和N6方案交替6个周期作为标准诱导治疗方案。一项关键更新在于：对于诱导化疗后转移灶未完全缓解的高危患者（定义为SIOPEN评分>3和/或骨髓持续浸润），推荐在清髓性化疗前增加2~4个周期的IT-dB方案——伊立替康、替莫唑胺联合达妥昔单抗β。这一推荐基于IT-dB在NB患者中的多项研究数据，包括随机Ⅱ期试验以及多项回顾性研究。

外照射放疗（EBRT）适应症的扩展：新版指南做出重要调整。第一，将原发灶放疗适应症从既往仅针对活性残余肿瘤的患者扩展至所有高危患者，推荐对术前肿瘤范围照射（CTV剂量21.6 Gy，1.8 Gy/次；如存在不可切除大体积残余肿瘤则追加14.4 Gy，总剂量36 Gy）。第二，清髓性化疗后，活动性转移灶≤3个的患者可选择接受转移部位的EBRT治疗。此外，将中央体腔部位放疗与含白消安的清髓性化疗之间的间隔增加至60天，以避免累积毒性，尤其是脊髓炎和静脉闭塞性疾病。

达妥昔单抗β单药免疫维持治疗：

高危患者巩固治疗后标准方案的确立

巩固治疗后免疫维持治疗是高危NB综合治疗中不可或缺的环节。新版指南在充分循证基础上，明确确立了达妥昔单抗β单药作为巩固治疗后标准免疫维持治疗方案的地位。HR-NBL1/SIOPEN研究证实抗GD2抗体达妥昔单抗β显著改善了高危NB患者的预后，未接受免疫治疗患者的5年无事件生存（EFS）率和总生存（OS）率分别为42%和50%，而接受免疫治疗患者则显著提升至57%和64%。中国研究数据进一步验证了疗效，高危患者接受达妥昔单抗β一线维持治疗后2年OS率高达97.6%。关于细胞因子联合用药的必要性，SIOPEN相继开展了两项前瞻性试验，分别评估短期和长期IL-2联合达妥昔单抗β的疗效，结果一致显示IL-2未能改善预后，反而增加不良反应发生率。鉴于IL-2无额外获益且GM-CSF在欧洲不可及，达妥昔单抗β单药成为当前欧洲高危NB患者巩固治疗后免疫维持治疗的标准方案。

达妥昔单抗β常见不良反应包括疼痛、发热、低血压、细胞因子释放综合征等。指南推荐达妥昔单抗β以10天持续长程输注为优选给药方式。首个周期开始时，推荐预防性镇痛。几乎所有患者在后续周期中可逐步减少镇痛药物，部分患者甚至可在门诊完成输注。指南同时介绍了dinutuximab和naxitamab等其他抗GD2抗体，但指出三者之间尚缺乏直接对比研究。

总结与展望

2025版GPOH指南通过九项关键更新全面优化了NB的诊疗路径。诊断层面，ALK基因检测和RNA表达谱阵列分析的常规化推动了精准风险分层的进一步完善。治疗层面，达妥昔单抗β联合化疗（IT-dB方案）在诱导化疗后转移灶未完全缓解的患者中的前移应用、外照射放疗适应症的扩展以及达妥昔单抗β单药作为巩固治疗后标准免疫维持治疗方案的确立，共同构建了高危NB患者更加系统化、精准化的多模态治疗框架。达妥昔单抗β在高危NB治疗中覆盖了从诱导治疗后免疫化疗到巩固治疗后单药免疫维持的双重角色，其治疗地位在本版指南中得到夯实与强化。随着SIOPEN HR-NBL2等前瞻性随机研究结果的公布，以及ALK抑制剂等靶向治疗向一线治疗的拓展探索，NB的治疗格局有望持续优化，为更多患者带来长期生存获益。

参考文献

Simon T, Thole T, Castelli S, et al. GPOH Guidelines for Diagnosis and First-line Treatment of Patients with Neuroblastic Tumors, update 2025. Klin Padiatr. 2025 May;237(3):117-140.

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
排版编辑：肿瘤资讯-Olivia

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