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免疫时代下肝细胞癌的全病程管理与临床研究进展

03月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

德克萨斯大学西南医学中心David Hsiehchen教授与Amit G.Singal教授在Med发表题为“肝细胞癌：值得关注的临床试验”的综述，系统梳理了肝细胞癌（HCC）在筛查、围手术期治疗、中期局部治疗联合免疫以及晚期一线与二线系统治疗等多个关键阶段的最新研究进展。文章指出，免疫检查点抑制剂已重塑晚期HCC治疗格局，而一系列正在进行的临床试验有望进一步推动筛查模式革新与治疗策略前移，实现更精准和个体化的管理。

流行病学背景与未满足需求

HCC是全球癌症相关死亡的第3位原因，其5年生存率长期低于25%。超过90%的病例发生在慢性肝病背景下，且HCC是肝硬化患者最主要的癌症死因。除乙型肝炎和丙型肝炎外，酒精相关性肝病（ALD）及代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）所致HCC比例逐渐上升。肿瘤分期决定预后，早期患者接受根治性手术后5年生存率可超过60%，而晚期患者中位生存仅1~2年。因此，优化早筛策略与系统治疗方案是降低HCC死亡率的关键。

筛查策略升级：从超声到多标志物模型

当前指南推荐每6个月行超声联合甲胎蛋白（AFP）筛查，但其早期敏感性约为65%，且真实世界筛查依从性不足1/3。为提升早诊率，研究者正探索MRI策略及血液生物标志物模型。GALAD模型整合性别、年龄、AFP、AFP-L3及DCP，在既往研究中显示出较高敏感性和特异性，但仍需前瞻性验证。

TRACER试验（NCT06084234）是一项务实随机对照研究，比较超声联合AFP与GALAD模型在5500例高危人群中的筛查效果，主要终点为晚期HCC比例下降。PREMIUM试验（NCT05486572）则在4700例肝硬化患者中比较超声与简化MRI策略，主要终点为HCC相关死亡率下降。两项研究均计划于2027年前完成入组，并将建立生物样本库用于新型甲基化DNA标志物验证。

早期HCC：围手术期免疫治疗的探索

早期HCC患者术后5年复发率超过50%。既往辅助酪氨酸激酶抑制剂（TKI）未能改善无复发生存期（RFS）或总生存期（OS）。IMbrave050研究中，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗初期改善RFS，但随访延长后统计学意义消失。帕博利珠单抗辅助治疗亦未显著改善RFS。

新辅助治疗具有理论优势。CARES-009研究显示围手术期卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼显著改善无事件生存。PRIMER-1研究（NCT05185739）比较帕博利珠单抗、仑伐替尼及其联合方案在可切除HCC中的新辅助疗效，主要终点为主要病理缓解。

中期HCC：局部治疗联合免疫

经动脉化疗栓塞（TACE）和经动脉放射栓塞（TARE）是中期HCC标准治疗。EMERALD-1显示，免疫治疗联合抗VEGF药物加TACE可改善无进展生存期（PFS），但尚未证实OS获益，且3~4级不良事件增加。

EMERALD-3研究（NCT05301842）比较三联或四联免疫方案联合TACE与单纯TACE，或将明确CTLA-4抑制剂在该阶段的价值。EMERALD-Y90研究（NCT06040099）正在探索TARE联合度伐利尤单抗和贝伐珠单抗的疗效。

晚期HCC：一线治疗持续演进

自索拉非尼时代以来，一线治疗不断更新。阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗率先证明优于索拉非尼。随后度伐利尤单抗联合替西木单抗及纳武利尤单抗联合伊匹木单抗也显示OS优势，客观缓解率（ORR）达20%~30%，中位生存16~24个月。

当前研究聚焦LAG3、TIM3、TIGIT及TGF-β等新靶点。ARTEMIDE-HCC01研究（NCT06921785）评估PD-1/TIGIT双特异抗体rilvegostomig联合方案。LIVIGNO-2研究（NCT06109272）探索GARP:TGF-β1通路抑制剂livmoniplimab联合抗PD-1抗体。

二线治疗与新兴靶点

ICI失败后的标准二线方案尚未确立。IMbrave251研究（NCT04770896）比较阿替利珠单抗联合仑伐替尼或索拉非尼与单药TKI。糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白3（GPC-3）作为新型靶点正在开发抗体偶联药物、双特异抗体及CAR-T疗法，但其表达阈值与检测方式仍待明确。

总结与展望

系统治疗的突破推动治疗前移，但早期及中期阶段研究结果尚不稳定。未来需优化患者选择，明确联合策略与治疗顺序，并开发可靠预测标志物。随着筛查技术革新与免疫治疗深化应用，HCC管理模式有望实现从被动治疗向主动精准干预的转变。

责任编辑：古木
排版编辑：古木

03月26日

武亚东

首都医科大学附属北京友谊医院 | 肿瘤外科

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