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于韶荣教授解读：驱动基因阴性晚期NSCLC破局，基于PD-L1分层的一线免疫治疗全解析

03月25日

来源：肿瘤资讯

随着精准医学的不断发展，靶向治疗显著延长携带驱动基因突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存期。然而，对于驱动基因阴性的患者而言，治疗策略的选择往往更具挑战。近年来，以PD-L1表达水平为指导的免疫单药及其联合治疗方案，为这部分患者重塑治疗格局。【肿瘤资讯】特邀江苏省肿瘤医院于韶荣教授，依据PD-L1的不同表达分层（≥50%、1%-49%、<1%），为您系统综述当前驱动基因阴性晚期NSCLC的一线治疗优选策略。

于韶荣

主任医师、研究员、博导

江苏省肿瘤医院内科科副主任、肺癌亚专科负责人
南京医科大学优秀中青年学术带头人
江苏省肿瘤专业质控中心肺癌质控专委会秘书长
江苏省抗癌协会肺癌专业委员会常委
江苏省抗癌协会化疗专业委员会常委
中国初保基金会肺癌生物标志物公益基金基金管理委员会常委
中国抗癌协会化疗专业委员会委员
国家抗肿瘤药物临床应用青年委员
江苏省医学会肿瘤学分会委员
江苏省整合医学研究会肺癌专业委员会委员
江苏省抗癌协会整合肿瘤专委会委员
加州大学旧金山分校访问学者斯坦福大学肿瘤中心访问学者
江苏省青年医学人才江苏省“333高层次”人才江苏省“六大高峰人才”
主持国家自然科学基金面上项目、江苏省省级重点研发计划（社会发展）项目等基金多项
获江苏省科学技术奖、江苏医学科技奖、江苏省医学新技术引进奖多项

驱动基因阴性的破局之路：免疫治疗重塑晚期NSCLC治疗格局

对于晚期NSCLC患者，无论病理类型为鳞癌还是腺癌，确诊后的首要步骤均是进行全面的基因检测。若提示存在明确的驱动基因突变，应用相应的靶向药物无疑是临床首选，其不仅不良反应相对较小，且生存获益显著，中位无进展生存期（PFS）普遍可超过10个月。然而，临床中仍有大量未能检出可用驱动基因的患者，但这并不意味着治疗陷入绝境；随着免疫检查点抑制剂的全面问世，驱动基因阴性人群迎来全新的治疗格局，此时，PD-L1表达水平便成为指导后续免疫治疗方案制定的最核心生物标志物。

PD-L1高表达晚期NSCLC人群的一线免疫治疗策略及用药优选

对于驱动基因阴性且PD-L1≥50%的晚期NSCLC患者，一线治疗选择单纯免疫单药还是免疫联合化疗是临床核心议题。2022年美国FDA的一项荟萃分析表明，尽管免疫联合化疗的中位总生存期（OS）在数值上较单药延长约4个月（25.0个月 vs 20.9个月），但其HR为0.82的95%CI跨越1，提示两者在统计学上并未达到显著性生存差异¹（图1）。

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图1. PD-L1≥50%的免疫单药和免疫联合化疗的疗效分析

基于上述循证医学证据，目前的临床共识认为，对于该类高表达人群，一线使用免疫单药与免疫联合化疗的整体疗效基本相当。此外，亚组分析特别指出，对于年龄≥75岁的高龄患者，由于其对传统化疗的耐受性较差，单纯采用免疫单药治疗反而呈现出更优的临床获益与疗效趋势。

在一线单纯免疫单药的临床决策中，目前获批的主流药物各具特色与优势：帕博利珠单抗（PD-1抑制剂）的临床循证数据最为详实，是目前的标准治疗基石；阿替利珠单抗（PD-L1抑制剂）则具有免疫相关性肺炎发生率较低的安全性优势；而国产双抗新药依沃西单抗不仅在特定疗效数值上表现优异，且凭借医保覆盖具备药物经济学优势。

PD-L1 1%-49%人群治疗新格局：从免疫联合化疗到免疫单药突破

在真实的临床实践中，约70%的患者表现为PD-L1中低表达（1%-49%）或阴性状态。针对PD-L1表达在1%-49%区间的特定人群，大型荟萃分析证实，相较于传统免疫单药，免疫联合化疗方案能带来更为显著的生存获益，其中位PFS从4.2个月延长至7.7个月，中位OS从14.5个月跨越至21.4个月，呈现显著优势2（图2）。

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图2. PD-L1 1%-49%的免疫单药和免疫联合化疗的疗效分析

基于上述具有临床显著性的循证医学证据，当前国内外权威临床指南针对该表达区间的患者，已将免疫联合化疗作为强烈推荐的标准一线方案，常规临床实践中不再优先推荐免疫单药治疗。该原则的唯一例外情况仅针对年龄≥75岁或体能状态极差、存在化疗禁忌的脆弱人群，对于这类患者可酌情采用妥协性的免疫单药作为替代策略。

随着新型药物的研发，免疫治疗正式迈入2.0时代，双抗药物依沃西单抗为该类患者带来“去化疗”的新希望。根据HARMONi-2临床研究的亚组数据，依沃西单抗单药在PD-L1 1%-49%人群中的中位PFS达到8.0个月（HR=0.54），不仅优于一代免疫单药帕博利珠单抗（5.4个月），还与传统免疫联合化疗方案的历史数据（7.7个月）相当^3,4（图3）。

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图3. PD-L1 TPS 1-49%的mPFS分析

PD-L1<1%晚期NSCLC免疫治疗的现状局限性与未来探索

对于驱动基因阴性且PD-L1<1%晚期NSCLC患者，免疫联合化疗相较于单纯化疗可延长OS。然而，该人群从免疫治疗中的获益程度显著低于PD-L1≥1%患者。总体而言，现行常规的免疫联合化疗虽能带来一定的生存获益，但绝对获益幅度依然有限，临床亟需探索更优的治疗策略。

尽管相关研究提示，双免疫联合治疗在该人群中的疗效似优于免疫单药治疗；但在实际临床应用中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗获批的一线适应症主要针对PD-L1≥1%患者，临床实践通常不常规推荐PD-L1＜1%患者使用双免疫联合治疗。

综上所述，PD-L1<1%晚期NSCLC患者的治疗策略仍有巨大的探索空间，这是极具开放性的临床课题。基于现阶段方案，免疫单药联合化疗仍是该人群可获得一定临床益处的治疗选择，但整体获益空间相对局限。

疗效突破与临床审思：依沃西单抗在晚期NSCLC中的真实世界挑战

依沃西单抗凭借HARMONi-2研究中11.1个月的中位PFS，已获批用于PD-L1阳性（≥1%）且驱动基因阴性的晚期NSCLC一线治疗，并于2026年成功纳入医保。尽管其PFS具有优势，且期中分析已展现出降低22.3%死亡风险的OS获益趋势（HR=0.777），但其最终的临床主导地位仍需等待成熟的OS数据及HARMONi-3等后续大型随机对照研究结果来进一步评估^3,4。

在真实世界的临床应用中，该药物的安全管理与个体化治疗策略仍需保持审慎。临床医师必须高度警惕其29%的3级及以上治疗相关不良反应，并针对VEGF靶点特有的出血风险，严格筛查并谨慎评估伴有大血管侵犯的患者；此外，针对PD-L1表达在1%-49%的中低表达人群，单药治疗是否足够，亦或需要联合化疗以提升疗效，目前在业界尚存争议，仍亟待更多前瞻性循证数据的支持。

总结

针对驱动基因阴性晚期NSCLC，基于PD-L1表达分层的免疫治疗已成为一线核心策略。对于PD-L1≥50%的高表达人群，免疫单药与联合化疗总体疗效相当，单药在安全性与高龄耐受性上更具优势；在PD-L1 1%-49%人群中，虽传统标准为免疫联合化疗，但新型双抗依沃西单抗已展现出“去化疗”的单药破局潜力；而针对PD-L1<1%的难治人群，传统免疫获益受限，双免疫治疗正成为未来的重要突破口。尽管依沃西单抗等新型药物凭借PFS优势获批并纳入医保，但在真实世界应用中，仍需期待更为成熟的OS数据，并审慎防范特定靶点带来的出血等不良反应，以实现安全、精准的个体化治疗。

责任编辑：肿瘤资讯-Bear
排版编辑：肿瘤资讯-YXD

参考文献

1. 2022ASCO Abstract#9000.
2. 2021ASCO Abstract#9001.
3. The Lancet, Volume 405, Issue 10481, 839 – 849.4. 2024WCLC Abstract#PL02.04.