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FM 18.2·络益不绝 | 靶点驱动下的变革：中美对话晚期胃癌一线治疗的精准选择之道

2025年09月22日

近年来，随着精准医学的不断发展，晚期胃癌的一线治疗格局正经历深刻变革。以CLDN18.2为靶点的新药研发取得了突破性进展，为这一治疗领域注入了新的活力。为了探讨这些前沿进展及其临床实践，【肿瘤资讯】有幸邀请到 美国耶鲁大学医学院Raghav Sundar教授和苏州大学附属第二医院张玉松教授 ，共同就晚期胃癌一线治疗的精准选择进行深入交流。

苏州大学附属第二医院

张玉松教授

主任医师

苏州大学附属第二医院肿瘤中心腹盆部肿瘤科主任
主任医师、副教授、博士生导师
美国北海岸大学访问学者
美国MD安德森癌症中心访问学者
中国抗癌协会靶向治疗专业委员会委员
中国抗癌协会整体评估专业委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会神经内分泌肿瘤分会委员
中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会委员
江苏省研究型医院学会靶向治疗专业委员会委员
苏州市医学会肿瘤专业委员会靶向免疫学组副组长
苏州市医学会放射肿瘤学分会委员

耶鲁癌症中心

Raghav Sundar 教授

副教授

耶鲁大学医学院内科（肿瘤内科与血液科）副教授
耶鲁医学院肿瘤内科胃食管癌项目负责人
研究重点是利用肿瘤微环境的多组学分析，识别胃食管癌和转移至腹膜的肿瘤的生物标志物和治疗靶点
已在Cancer Discovery, Journal of Clinical Oncology, British Medical Journal, JAMA Oncology, Gastroenterology and Gut等高影响力期刊上发表110多篇论文

张玉松教授

苏州大学附属第二医院

张玉松教授：基于两项III期研究SPOTLIGHT和GLOW的结果，佐妥昔单抗已在全球多个国家和地区获批，联合化疗用于CLDN18.2阳性、HER2阴性晚期胃癌的一线治疗。目前在您的国家，佐妥昔单抗的应用情况如何？在临床上，您个人对这款药物的疗效和安全性有何应用体验？

Raghav Sundar 教授

耶鲁癌症中心

Raghav Sundar教授： 长期以来，晚期胃癌的治疗选择非常有限，尤其是在靶向治疗方面，导致患者预后普遍较差。然而，在过去的五年中，我们迎来了令人振奋的变化。随着SPOTLIGHT和GLOW研究结果的公布，我们为患者提供了除HER2靶向治疗外的又一重要选择。这使得我们能够根据患者的生物标志物状态，提供更精确、更个性化的治疗方案。

SPOTLIGHT和GLOW是两项全球性的随机III期临床试验，其结果于2023年初公布。此后，各国监管机构陆续进行审批。 在美国，佐妥昔单抗已于去年10月获批，并迅速成为CLDN18.2阳性、HER2阴性晚期胃癌患者的标准一线治疗方案 。我们在临床实践中的观察，特别是在参与SPOTLIGHT研究的经验，也印证了这一点。 接受佐妥昔单抗联合铂类和氟嘧啶类药物治疗的患者，其客观缓解率和生存期与临床试验中的数据高度一致，疗效优异。

在安全性方面，佐妥昔单抗最常见的副作用是恶心和呕吐。这是一种独特的“在靶（on-target）”副作用，与传统化疗引起的“脱靶（off-target）”毒性有所不同。通过建立专门的管理流程，包括对医护团队进行不良事件管理培训，我们可以有效地提高患者的治疗耐受性，确保他们能够从佐妥昔单抗的治疗中充分获益。

张玉松教授

苏州大学附属第二医院

张玉松教授：您提到佐妥昔单抗已成为美国CLDN18.2阳性、HER2阴性晚期胃癌的标准一线治疗方案。对于其恶心、呕吐、食欲不振等不良反应，您能否分享一些具体的管理经验？

Raghav Sundar 教授

耶鲁癌症中心

Raghav Sundar教授： 的确，管理这些不良反应至关重要。首先，我们需要理解其机制。CLDN18.2蛋白在正常胃黏膜细胞上也有表达，因此佐妥昔单抗在攻击肿瘤细胞的同时，也会对正常组织产生影响，这是一种预期的“在靶”效应。这与化疗的非特异性毒性有本质区别。

因此，对患者和医护团队进行充分的教育至关重要。我们需要让患者了解这些副作用是治疗起效的正常表现，并教会他们如何应对。我们已经制定了详细的管理指南，包括采用三联甚至四联止吐方案，并根据患者情况调整输液时间和速度，以最大限度地减轻不适。最重要的还是沟通与教育，让患者在治疗前有充分的心理准备和应对知识。

张玉松教授

苏州大学附属第二医院

张玉松教授： 随着免疫和靶向治疗研究的不断推进，基于分子标志物选择胃癌一线治疗方案已是各国临床实践的标准。请谈谈在您的临床实践中，如何综合PD-L1评分与CLDN18.2表达水平，制定晚期胃癌一线治疗方案？

Raghav Sundar 教授

耶鲁癌症中心

Raghav Sundar教授： 这是一个非常核心且复杂的问题。首先，我们需要认识到胃癌的生物标志物与其他常见肿瘤（如肺癌、乳腺癌）有很大不同。在肺癌中，EGFR、ALK等驱动基因突变通常是互斥的，指导治疗的逻辑相对直接。

然而，在胃癌中，除HER2外，CLDN18.2和PD-L1并非经典的致癌驱动基因，它们不具备独立的预后价值。因此，我们不能简单地根据单一标志物的阳性与否来决定治疗方案。我们需要综合考虑多个因素，包括患者的个体特征、肿瘤的其他分子特征等。

对于PD-L1，我们不应将其视为一个简单的二元指标（阳性/阴性），而应看作一个连续的光谱。CPS评分越高，患者从免疫治疗中获益的可能性越大。同时，我们还需关注最新的研究进展，如Matterhorn研究提示围手术期免疫治疗可能成为标准，这将影响后续晚期阶段的治疗选择。对于既往接受过围手术期免疫治疗后复发的患者，再次使用免疫治疗的效果可能有限。此外，MSI-H状态是免疫治疗的强预测指标，这类患者应优先考虑免疫治疗。

具体到CLDN18.2和PD-L1共表达的患者，CPS评分成为关键的决策依据。通常认为，CPS评分极低（如<5）的患者从免疫治疗中获益有限，而CPS评分很高（如≥10）的患者则是免疫治疗的优势人群。对于CPS评分在5-9之间的人群，治疗决策会更加复杂，需要综合考虑患者的治疗选择、临床试验的可及性以及不同国家和地区的医疗资源。

值得注意的是，在CLDN18.2阳性的患者中，有相当一部分（可能超过一半）的CPS评分是阴性或极低的（<1）。对于这部分患者，以佐妥昔单抗为代表的CLDN18.2靶向治疗是明确的首选。因此，真正需要进行复杂抉择的是那一小部分生物标志物共表达的患者。

未来，随着FGFR2b等新靶点的出现，治疗决策将更加精细化。这是一个快速发展的领域，我们需要保持关注。

张玉松教授

苏州大学附属第二医院

张玉松教授：如果患者一线接受了佐妥昔单抗治疗，您是否会推荐在后续治疗中使用免疫疗法？

Raghav Sundar 教授

耶鲁癌症中心

Raghav Sundar教授： 我个人认为，所有胃食管癌患者在其治疗全程中，都应该有机会接受免疫检查点抑制剂的治疗。具体的时机取决于生物标志物状态。对于PD-L1阴性、CLDN18.2阳性的患者，在一线使用佐妥昔单抗后，将免疫治疗作为三线方案是合理的。我不太倾向于将其用于二线，因为我们有非常有效的二线标准方案（紫杉醇联合雷莫西尤单抗）。

张玉松教授

苏州大学附属第二医院

张玉松教授：目前，靶向CLDN18.2的双特异性抗体、ADC药物等新型疗法正在研发中。您如何看待这些新药在未来的应用前景？

Raghav Sundar 教授

耶鲁癌症中心

Raghav Sundar教授： 这无疑是当前最激动人心的领域。双特异性抗体、ADC药物以及来自中国的CAR-T细胞疗法都展现出巨大的潜力。中国的CLDN18.2靶向药物研发尤其出色，为患者提供了多样化的选择。

未来，这些新药的定位将是一个关键问题。我预计其发展路径可能类似于HER2领域：曲妥珠单抗作为基石，T-DXd等新型药物在其基础上不断拓展应用场景，形成多层次的治疗策略。CAR-T疗法在实体瘤中的探索尤为引人关注，但其可及性、成本和在更大人群中的疗效仍有待验证。

张玉松教授

苏州大学附属第二医院

张玉松教授： 随着对肿瘤微环境和耐药机制的研究不断深入，越来越多的基础与临床研究开始探索CLDN18.2靶向治疗与免疫治疗的潜在协同效应。您如何看待未来联合治疗的发展趋势？

Raghav Sundar 教授

耶鲁癌症中心

Raghav Sundar教授： 目前已有多个临床试验正在探索这一问题。此外，CLDN18.2 ADC与免疫治疗的联合研究也已启动。这些研究结果需要数年时间才能成熟，但它们无疑将为未来的临床实践提供重要指导。在获得确切数据之前，我不推荐在临床试验之外常规使用这种联合方案。现阶段，我们仍应聚焦于如何优化现有药物的序贯使用策略，为患者制定最合理的个体化治疗路径。

内容小结

本次中美对话深入探讨了以佐妥昔单抗为代表的CLDN18.2靶向治疗在晚期胃癌一线治疗领域的临床应用与未来发展。Raghav Sundar教授分享了佐妥昔单抗自2023年10月在美国获批以来的宝贵临床实践经验，强调其在真实世界中的疗效与安全性数据与关键性临床研究（SPOTLIGHT和GLOW）的结果高度一致，再次验证了佐妥昔单抗作为CLDN18.2阳性、HER2阴性晚期胃癌一线标准治疗的地位。

对于临床实践中的复杂决策，尤其是在CLDN18.2与PD-L1共表达的患者中，两位专家一致认为，治疗选择需基于生物标志物的精细解读。在CLDN18.2阳性的庞大患者群体中，有相当一部分的CPS评分是阴性或极低的。对于这部分患者，免疫治疗的获益不明显，应遵循“有靶打靶”的原则，佐妥昔单抗联合化疗是明确的首选方案。

展望未来，CLDN18.2靶向治疗与免疫治疗的联合应用是重要的探索方向，目前已有多个临床试验正在进行中，其结果将为未来的治疗决策提供更高级别的证据。随着更多创新药物（如双特异性抗体、ADC、CAR-T）的涌现，晚期胃癌的治疗格局将更加精准和多元化，为患者带来更多希望。

审批编号：MAT-CN-VYL-2025-00274
材料提交时间：2025.09.15
材料到期时间：2026.09.15