首页 > 文章详情

FM18.2 络益不绝丨胃癌生物标志物对比，CLDN18.2为何更可靠？

2025年10月16日

随着晚期胃癌精准治疗高速发展，基于生物标志物筛选治疗方案的潜在获益人群尤为关键，但不同标志物的临床适用性有显著差异。

HER2作为首个胃癌靶向治疗的标志物， 中国胃癌中阳性率约为10%~12% ^[1] ，且判读参数多，需结合比例与不同染色强度。

MSI-H/dMMR虽为免疫治疗重要的疗效预测标志物，但 阳性率仅7.94% ^[2] ，且需要检测4种错配修复蛋白表达，获益患者群体更小。

相比之下，PD-L1 CPS评分与Claudin18.2（CLDN18.2）因更高的阳性率及明确的治疗指导价值，成为近年来HER2阴性胃癌的核心标志物。

然而这又带来了新的临床问题。ASCO 2025年会中的一项研究显示， CLDN18.2阳性与PD-L1 CPS≥1/≥5/≥10共表达的患者占比分别为23%/15%和9% ^[3] 。

由于缺乏不同治疗方案的直接比较，也没有“靶免化”联合治疗的高级别循证，对于这部分患者的最优治疗方案尚不明确。

那么，综合分析胃癌临床诊疗的实际情况、不同生物标志物的表达及疗效预测的稳定性以及免疫治疗和靶向治疗的机制差异，我们能否得出一个较为符合临床实践的诊疗策略呢？

我们需要怎样的生物标志物

从诊断的角度，我们需要的生物标志物需满足的标准包括应当满足两个标准：

1.检测规范，流程统一、判读一致，不受平台/试剂差异影响；

2.潜在获益群体广，能筛选出足够比例的潜在获益患者，提高获益率。

那么PD-L1与CLDN18.2两种生物标志物表现如何呢？

一、检测规范性比较

PD-L1的检测体系较为繁杂，有多种检测抗体与平台。纳武利尤单抗对应“Dako 28-8 pharmDx assay”，帕博利珠单抗对应“Dako 22C3 pharmDx assay”。

尽管对比分析结果显示，两种试剂盒在胃癌PD-L1表达检测中具有强一致性，达到了87% 样本结果一致[4]，但在实际的临床使用中，仍然要考虑不同检测平台阳性差异带来的影响。

就CLDN18.2的阳性检测而言，由于目前仅佐妥昔单抗一款抗CLDN18.2抗体药物上市，所以在检测环节上的选择较为简单。

佐妥昔单抗两项Ⅲ期临床试验SPOTLIGHT和GLOW研究均使用了Ventana CLDN18 (43-14A) 作为一抗。

一项全球27个实验室参与的环比试验评估了Ventana CLDN18 (43-14A)，与另外2种CLDN18抗体（LSBio、Novus）在3个不同的全自动IHC检测平台上染色结果的重复性和一致性。

结果显示， Ventana CLDN18 (43-14A)，的分析性能在27个实验室中可重复，具有较好的准确性和一致性 ^[5] 。

今年7月发布的《胃癌Claudin18.2临床检测专家共识（2025版）》^[5] 中也对CLDN18.2检测做了进一步规范，建议使用循证医学证据充足的IHC检测平台、抗CLDN18/CLDN18.2抗体和二抗检测试剂，确保其临床有效性。

且CLDN18.2检测仅需免疫组化，简单高效，可与HER2同步检测。目前CLDN18.2的检测已经纳入《CSCO胃癌诊疗指南》（2025版）的I级推荐中。

二、潜在获益群体，谁更大？

目前晚期胃癌诊疗的逻辑是先以HER2状态评估治疗方案，而中国胃癌中阳性率约为10%~12%^[1] ，这意味着有 近9成胃癌患者需要考虑抗HER2以外的治疗方案。

PD-L1在胃癌诊断中阳性率较高，研究表明HER2阴性胃癌中，PD-L1 CPS≥1 阳性率达 78%-82%^[6] 。

但免疫疗法在胃癌中的并不仅仅靠阳性判定就可以使用，而是基于不同阈值。HER2阴性胃癌患者中，当阈值为CPS≥5时，患者比例降低至60%，而阈值为CPS≥10时，患者比例则进一步降低至了16%-49%^[6] 。

对CLDN18.2而言，其高表达定义为≥75% 的肿瘤细胞具有 2+/3+强度膜染色，基于这一阈值，SPOTLIGHT 和 GLOW 研究所纳入的中国人群高表达率为35%^[5] ， 阳性率约为HER2的三倍 。

另有研究表明，当仅限于HER2阴性胃癌时，CLDN18.2的阳性率可达42.3%^[6] 。

因此， 对于HER2阴性胃癌患者，CLDN18.2的阳性/高表达率并不低于PD-L1 高表达人群。

疗效预测是否可靠

从治疗层面看，生物标志物最重要的评估标准是疗效预测是否可靠。

尽管 PD-L1 阳性表达被用于筛选更可能对免疫疗法产生响应的患者，但实际临床中存在部分PD-L1阳性患者对治疗无响应，且更重要的是，部分 PD-L1 阴性患者仍可能对治疗产生响应的情况。

这直接表明PD-L1表达水平并非预测疗效的完美生物标志物，存在不可靠性。

其原因可能源于PD-L1 表达的存在或缺失由不同生物学机制驱动（如组成性表达、诱导性表达、T 细胞缺失导致的阴性、基因事件导致的阴性等）。

不同机制对应的免疫疗法疗效意义不同；若仅依据 PD-L1 表达水平而不结合其背后机制（如是否伴随 T 细胞浸润），则可能误判疗效^[7] 。

目前已经明确的是CPS表达越高，免疫疗法获益的趋势越好，但免疫疗法的指导阈值并不足够清晰。

在FDA发布的分析中，无论是CPS在1~5、5~10还是1~10的整体分析，获益都不显著 ^[8] ，免疫治疗的整体获益主要依赖于CPS≥10人群获益。

相对而言，CLDN18.2高表达的患者接受抗CLDN18.2抗体治疗后的疗效获益则较为明确。

SPOTLIGHT研究和GLOW研究两项国际、多中心大型III期临床研究^[9,10 ]显示，与单纯化疗（mFOLFOX6/CAPOX）组相比，佐妥昔单抗联合mFOLFOX6/CAPOX一线治疗均带来了有统计学意义的mPFS（SPOTLIGHT研究：10.6个月 vs 8.7个月；GLOW研究：8.2个月 vs 6.8个月）和mOS（SPOTLIGHT研究：18.2个月 vs 15.5个月；GLOW研究：14.4个月 vs 12.2个月）改善。

更重要的是，CLDN18.2的表达和获益都相对独立。

研究显示，CLDN18.2 阳性与PD-L1 CPS≥1/≥5/≥10共表达的患者占比分别为23%/15%和9% ^[3] 。

此外，既往研究表明，CLDN18.2阳性胃癌更可能具有“冷”肿瘤特征，在 CLDN18.2 阳性胃癌中，表达 PD-1、PD-L1、LAG3、TIM3 等免疫检查点及其相关配体的 CD8+ T 细胞比例更低。

这些发现提示，CLDN18.2 阳性胃癌可能具有 “冷” 免疫表型，其免疫细胞浸润有限且肿瘤微环境呈免疫抑制状态 —— 这一结论与回顾性研究数据相符，该类研究表明， 相较于 CLDN18.2 阴性胃癌患者，抗 PD-1 或抗 PD-L1 抗体在 CLDN18.2 阳性胃癌患者中的活性相当或更低 ^[11] 。

这意味着，CLDN18.2阳性胃癌患者接受免疫治疗的效果可能并不如CLDN18.2阴性患者理想。

一项纳入80例胃癌患者的研究表明^[12] ，在以≥40%肿瘤细胞呈中/强 CLDN18.2 表达为阳性判定标准时，CLDN18.2 阴性组患者的mOS显著长于阳性组（36.6个月 vs 23.33个月，P<0.001），同时，阴性组的中位免疫治疗相关 OS（irOS）为 20.13 个月，亦明显优于阳性组的10.03个月。

内容小结

无论是从阳性检出率、疗效预测的可靠性还是临床实践的便利性看，CLDN18.2都具有不可取代的价值。

对于HER2阴性胃癌患者，我们可以优先考虑以CLDN18.2的表达作为治疗方案选择的依据，优先考虑以CLDN18.2靶向治疗为核心的诊疗方案，让患者获得更快、更确切的获益。

这样的策略不仅在理论中可行，也在实际的临床中具有重要意义。

在真实的临床案例里，就有一例局部晚期胃癌复发患者，其PD-L1表达检测因抗体（22C3 vs 28-8）选择不同， 竟然出现“CPS=0”与“CPS=100” 这样截然不同的检测结果，给免疫治疗的选择带来了困扰。

幸而，这例患者是CLDN18.2阳性的胃癌患者。那么该名患者在接受佐妥昔单抗联合化疗后的情况如何呢？

我们在 下期的「CLDN18.2微课堂」 里，做详细的解读。

参考文献

[1] 中国抗癌协会胃癌专业委员会. 胃癌抗HER2治疗中国专家共识（2024年版）. 中国肿瘤临床, 2024, 51(23): 1189-1205.

[2] Chen Y, et al. The current landscape of gastric cancer and gastroesophageal junction cancer diagnosis and treatment in China: a comprehensive nationwide cohort analysis. J Hematol Oncol. 2025 Apr 15;18(1):42.

[3] Filip Van Herpe, et al. Claudin-18.2 expression in gastro-oesophageal adenocarcinoma in a Westem population: Overlap with other biomarkers and prognostic value. 2025 ASCO 4021.

[4] Narita Y, et al. PD-L1 immunohistochemistry comparison of 22C3 and 28-8 assays for gastric cancer. J Gastrointest Oncol. 2021 Dec;12(6):2696-2705.

[5] 《胃癌CLAUDIN18.2临床检测专家共识（2025版）》专家委员会. 胃癌Claudin18.2临床检测专家共识（2025版）[J]. 中华病理学杂志,2025,54(7):718-725. DOI:10.3760/cma.j.cn112151-20250408-00245.

[6] Miyajima Y, et al. Treatment Selection for Patients with HER2-Negative Metastatic Gastric Cancer Expressing Claudin 18.2 and PD-L1. Cancers (Basel). 2025 Mar 27;17(7):1120.

[7] Ribas A, et al. What does PD-L1 positive or negative mean? J Exp Med. 2016 Dec 12;213(13):2835-2840.

[8] https://www.fda.gov/advisory-committees/advisory-committee-calendar/september-26-2024-meeting-oncologic-drugs-advisory-committee-meeting-announcement-09262024

[9] Shah MA, et al. Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized, phase 3 GLOW trial. Nat Med. 2023 Aug;29(8):2133-2141.

[10] Shitara K,et al. Zolbetuximab plus mFOLFOX6 in patients with CLDN18.2-positive, HER2-negative, untreated, locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (SPOTLIGHT): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2023 May 20;401(10389):1655-1668.

[11] Nakayama I, et al. Claudin 18.2 as a novel therapeutic target. Nat Rev Clin Oncol. 2024 May;21(5):354-369.

[12] Jia K, et al. Multiplex immunohistochemistry defines the tumor immune microenvironment and immunotherapeutic outcome in CLDN18.2-positive gastric cancer. BMC Med. 2022;20(1):223. Published 2022 Jul 11.

审批编号：MAT-CN-VYL-2025-00298

审批时间：2025.10.15

材料有效期：2027.10.15