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FM18.2·络益不绝丨Claudin18.2阳性胃癌更可能是“冷肿瘤”！治疗策略应该怎么选？

2025年07月29日

“冷肿瘤”是包括PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂响应差，免疫治疗耐药的主因之一。对于冷肿瘤而言，通常需要联合放化疗、靶向治疗等方案激活免疫系统，增加免疫细胞浸润程度，提高免疫原性等。

探索“冷肿瘤”的潜在生物标志物，也是近年来临床基础研究的重要方向之一。

多项研究发现Claudin18.2阳性胃癌患者存在独特的肿瘤微环境，相当比例的Claudin18.2阳性肿瘤呈现“冷肿瘤”特征，提示可能存在免疫耐受的情况，Claudin18.2作为生物标志物，对患者的治疗选择起到了指导作用。

如何改变Claudin18.2阳性肿瘤的免疫微环境，全球首款Claudin18.2抗体药物佐妥昔单抗将会在其中起到怎样的作用？

本期络益不绝邀请中山大学肿瘤医院邱妙珍教授，结合最新研究证据，深入解析 Claudin18.2阳性肿瘤的免疫微环境特征，探讨Claudin18.2阳性胃癌患者的全程管理策略，为临床的精准决策提供参考。

中山大学肿瘤医院

邱妙珍教授

内科教授、主任医师

博士生导师

• 教育部青年长江学者

• 广东省自然科学杰出青年基金获得者

• 入选2024全球前2%顶尖科学家“年度科学影响力排行榜”

• 美国约翰霍普金斯大学博士后

• ESMO Merit Award获得者

• 美中抗癌协会 & 亚州癌症研究基金获得者

• 中国抗癌协会“胃癌未来科学家奖”一等奖

• 人民好医生（胃癌领域）金山茶花.杰出贡献奖

主持科技重大专项子课题、国自然面上等国家级和省部级基金11项

荣获国家科技进步二等奖和省部级科技进步一等奖等奖项4项

CSCO胃癌专家委员会委员、CSCO胃癌指南撰写成员

在BMJ、JAMA Oncol、Signal Transduct Target Ther等杂志发表第一/通讯作者SCI论文80余篇，H-index 47

Claudin18.2高表达胃癌的肿瘤微环境有怎样的特征？

首先，我们要明确Claudin18.2 高表达的定义。目前在不同的临床研究里面，对 Claudin18.2 阳性的定义是有差异的，但基于已经上市的佐妥昔单抗的 SPOTLIGHT 和 GLOW 两个研究，我们对 Claudin18.2 阳性的定义，一般是指免疫组化2 +及以上、有75%肿瘤细胞表达Claudin18.2的这部分人群。

既往也有一些研究去探索这部分人群的免疫微环境特征：包括进行多次免疫组化、解析其 PD-L1 的表达状态。

既往研究发现： Claudin18.2 的表达与 PD-L1 之间存在一定的相关性 —— 在 Claudin18.2 高表达的人群中，PD-L1 的 CPS 往往反而比较低。

所以我们也经常说，上帝在关闭一扇门的时候，也打开了一扇窗。对于这部分 PD-L1 相对低表达的患者人群，Claudin18.2的药物治疗获益反而会比较高。

有文献报道，Claudin18.2 与PD-L1的共阳性率低，PD-L1CPS≥1的患者比例仅有23%^[4] 。这也就提示着，对于这一部分PD-L1低表达或不表达，Claudin18.2阳性人群来说，Claudin18.2 的靶向治疗能给他们带来更多获益。

ASCO 2025年会中的一项研究显示：在Claudin18.2阳性人群中，PD-L1 CPS≥1/≥5/≥10的共表达率，分别为23%/15%和9%。

CLDN18.2 阳性胃癌肿瘤核心区域不表达免疫检查点和/或其相关配体（如PD-1、PD-L1、LAG3 和TIM3）的CD8+/CD4+ T 细胞的比例可能会高于CLDN18.2 阴性组^[2] ，反而Treg 细胞的表达可能更高一些，且中性粒细胞的比例也相对较高。

这提示着，Claudin18.2 阳性的胃癌患者可能具有偏冷的肿瘤微环境。

当然，对于这一人群的免疫微环境，我想我们还需要依托更大样本量、更先进的技术（如单细胞测序、空间转录组等）开展研究，以更好地描述其免疫微环境特征。

Claudin18.2阳性肿瘤的微环境特征是否支持“靶向优先”的治疗策略？

关于是否优先选择靶向治疗，我觉得这个问题的出发点在于，如何做好排兵布阵——是先采用靶向 + 化疗，还是先采用免疫 + 化疗。

目前在 Claudin18.2 阳性人群中，我们已有针对 Claudin18.2 的靶向药物治疗。在这一人群中，在 Claudin18.2 抗体出现之前，PD-1 抗体联合化疗是标准治疗。

但CPS作为PD-1抗体的疗效预测标志物存在阈值争议问题，2024年FDA召开专家咨询委员会，讨论PD-1抑制剂治疗晚期胃癌的适用人群，并建议限制了PD-1抑制剂在CPS＜1患者中的使用^[3] 。

FDA提供的数据显示，目前在美国上市的PD-1抑制剂，在晚期胃癌治疗中，有多个亚组OS的HR跨1，提示存在获益风险问题

Claudin18.2作为近十年来最明确的晚期胃癌治疗靶点，具有明确的治疗预测价值， Claudin18.2靶向治疗对于Claudin18.2阳性的肿瘤具有广泛且良好的杀伤作用，可以在很大程度上为“冷肿瘤”人群带来更多治疗获益。

我个人认为，包括我们中山大学肿瘤医院在内，目前针对 Claudin18.2 阳性患者人群开展了很多靶免化联合治疗的临床研究。所以遇到这类患者，我首先会推荐他们参与这类临床研究的筛选。

我个人对这类临床研究的前景也非常看好，我认为，对于 Claudin18.2 阳性患者，未来有可能像 HER2 阳性胃癌那样，接受靶向联合免疫加化疗，这可能是最优选择。

但在目前临床研究结果尚未公布的情况下，如果有些患者不愿意参与筛选，且为 Claudin18.2 高表达，那么如何为他们制定治疗顺序，的确是一个现实问题。我个人有以下几点考量：首先是这两个靶点各自的阳性比例。

假如患者的 Claudin18.2 在 75% 的肿瘤细胞中呈 2+/3 + 强度表达（属于 Claudin18.2 阳性），且 PD-L1 低表达，我会更倾向于将靶向加化疗放在前面。

相反，如果患者的 Claudin18.2 表达强度为 1+/2+，仅在 20-30% 的肿瘤细胞中表达（甚至更低），且 PD-L1 CPS≥5，我会优先考虑免疫加化疗。

除此之外，我们也还要考虑患者的肿瘤负荷、治疗目标，以及化疗过程中潜在的不良反应。我们需要了解这两个治疗方案本身带来的不良反应谱差异，然后进行综合的个体化治疗。

随着基础研究不断深入，Claudin18.2阳性胃癌的肿瘤生物学特征愈发明确，其具备的“冷肿瘤”特征对临床诊疗决策起到了重要的提示作用。佐妥昔单抗作为全球首款靶向Claudin18.2的抗体药物，为众多既往无理想治疗方案的Claudin18.2阳性胃癌患者提供了重要的选择，也进一步推动了患者的精准分层与个体化治疗。

未来，随着肿瘤微环境解析的不断深入，以及更多联合治疗方案的优化探索，我们终将为 Claudin18.阳性胃癌患者量身设计出更强效更安全性的治疗选择。

参考文献

[1] Shitara K,Xu R,Ajani AJ,et al. Global prevalence of claudin 18 isoform 2 in tumors of patients with locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma[J]. Gastric Cancer, 2024, 27(5): 1058‑1068. DOI: 10.1007/s10120‑024‑01518‑1.

[2] Jia K, et al. Multiplex immunohistochemistry defines the tumor immune microenvironment and immunotherapeutic outcome in CLDN18.2-positive gastric cancer. BMC Med. 2022 Jul 11;20(1):223.

[3] https://www.fda.gov/advisory-committees/advisory-committee-calendar/september-26-2024-meeting-oncologic-drugs-advisory-committee-meeting-announcement-09262024

审批编号：MAT-CN-VYL-2025-00214

审批时间：2025.07.25

材料有效期：2027.07.25