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FM18.2·络益不绝丨Claudin18.2抗体已为胃癌治疗“有靶打靶”创造条件

2025年06月12日

2010年，HER2靶向药物曲妥珠单抗挺进晚期胃癌一线治疗，此后15年时间，再无靶向药物纳入胃癌一线治疗。

特别是对于HER2中低或不表达的胃癌患者而言，靶向治疗长期处于缺位状态，免疫疗法是此类分型胃癌的治疗主力军。

但 Claudin18.2抗体药物佐妥昔单抗的上市，填补了胃癌一线靶向治疗的空白 。为HER2中低或不表达胃癌临床提供了新的靶向治疗选择，也带来了一个全新的值得讨论的问题：

如何在胃癌治疗中贯彻“有靶打靶”的全程管理策略？

本期，我们邀请到了四川大学华西医院刘明教授来回答这个问题。

四川大学华西医院

胃癌中心/肿瘤中心

刘明教授

主任医师

• 四川省学术和技术带头人后备人选

• 中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专业委员会秘书/委员

• 中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会委员

• 中国抗癌协会整合肿瘤分会委员

• 北京癌症防治学会胃癌防治专委会委员

• 中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专业委员会委员

• 成都市抗癌协会第二届消化道肿瘤MDT专委会副主任委员

• 四川省医学传播学会抗肿瘤药物合理化应用专委会副主任委员

• 成都市抗癌协会患者教育专委员会副主任委员

靶向治疗和免疫治疗在机制上有何不同？

无论是靶向治疗还是免疫治疗，都是基于生物标志物的发展，成为推动肿瘤治疗朝着更精准、更个性化方向发展的关键手段。但二者在临床使用场景方面还是存在一些区别，不同的使用顺序可能会造成不同的治疗结局。

从机制层面看， 靶向治疗的核心是针对肿瘤细胞特有的分子异常 ，例如基因变异、蛋白过表达或信号通路异常激活，通过高特异性药物阻断肿瘤生长的关键驱动通路。

以 HER2 为例，作为表皮生长因子受体家族成员， 其过表达可激活 PI3K/AKT、RAS/MAPK 等促增殖通路 ，驱动肿瘤细胞无限增殖。抗 HER2 药物通过竞争性结合 HER2 胞外结构域，阻断同源 / 异源二聚化，抑制下游信号传导，同时介导抗体依赖性细胞毒性（ADCC）清除肿瘤细胞。

图片来源：Cellsignal

这类靶点具有明确的 “肿瘤依赖性”，即靶点异常是肿瘤发生发展的必要条件，抑制靶点可直接导致肿瘤生长停滞或凋亡。

免疫治疗则通过解除肿瘤对免疫系统的抑制，激活 T 细胞介导的抗肿瘤应答。其疗效依赖宿主免疫微环境的完整性及肿瘤免疫原性，且存在 T 细胞耗竭风险。

图片来源：Chen RY, Zhu Y, Shen YY, Xu QY, Tang HY, Cui NX, Jiang L, Dai XM, Chen WQ, Lin Q, Li XZ. The role of PD-1 signaling in health and immune-related diseases. Front Immunol. 2023 May 16;14:1163633. doi: 10.3389/fimmu.2023.1163633. PMID: 37261359; PMCID: PMC10228652.

靶向治疗的疗效直接由靶点表达驱动，因此， 在这类具有关键驱动通路靶点存在时，我们更多选择 “有靶打靶 ”。今年指南的更新也是对该策略的进一步强化，新的 HER2 分型明确了 HER2 高表达患者的全程抗 HER2 治疗的策略，而对该类患者三线治疗，仅推荐了 HER2 ADC 的治疗方案。

此前 I 级推荐（IA 类证据）的纳武利尤单抗单药方案，以及阿帕替尼单药方案，现在仅作在 HER2 低 / 不表达人群中推荐使用。这是对 “靶向优先” 治疗策略的进一步明确。

随着Claudin18.2抗体药物佐妥昔单抗在国内上市，胃癌靶向治疗有了进一步的分化与选择。

对于 Claudin18.2 阳性的患者，如何从机制及循证层面解释‘靶向优先’的策略？

同样，对于 Claudin18.2 的靶向治疗来说，免疫与靶向治疗的顺序也可能影响其疗效。抗 Claudin18.2 抗体佐妥昔单抗，通过与肿瘤细胞表面的 Claudin18.2 特异性结合，刺激细胞外的免疫效应分子，进而激活抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）和补体依赖性细胞毒性作用（CDC），这两种机制协同作用，共同增强佐妥昔单抗的抗肿瘤活性。

此外，佐妥昔单抗与氟尿嘧啶类药物和铂类化疗药物联合应用时，能够促进 T 细胞的浸润，并刺激促炎细胞因子的释放，具有免疫调节的效应，可能更利于后线免疫疗法的使用。而反过来，如果患者是免疫经治的状态，其可能存在 T 细胞耗竭风险，则不利于佐妥昔单抗发挥 ADCC 作用杀伤肿瘤细胞。

对于 Claudin18.2 阳性的患者，“靶向优先”是否符合最佳的全程管理策略？

从排兵布阵的角度来讲，免疫疗法在晚期胃癌的后线治疗中也有充分的循证医学证据，佐妥昔单抗目前的循证主要集中在 Claudin18.2 阳性患者一线治疗方面，且具有明确的疗效获益。

SPOTLIGHT 研究中国亚组分析结果显示，接受佐妥昔单抗联合化疗的患者的 PFS 为 9.8 个月，相较于安慰剂组的 6.5 个月显著提升；OS 方面，接受佐妥昔单抗联合化疗的中国受试者达 16.7 个月，高于安慰剂组的 13.2 个月。

值得一提的是，SPOTLIGHT 研究排除了未接受研究治疗或缺乏充分的研究药物暴露和 / 或缺乏影像学评估的患者，对遵守研究方案患者进行了重新分析后，mPFS 突破了 1 年达到 12.5 个月，mOS 达到了惊人的 21.5 个月。

另外，III 期研究 GLOW 研究也验证了 SPOTLIGHT 研究的结果，中国亚组分析结果显示，接受联合化疗的患者的 PFS 为 8.3 个月，相较于安慰剂组的 6.1 个月显著提升；OS 方面，接受联合化疗的患者达 14.5 个月，高于安慰剂组的 10.7 个月。

对于 Claudin18.2 阳性、CPS>5 的人群，还需要在未来的临床实践当中，探索佐妥昔单抗和免疫治疗的使用顺序对患者生存获益的影响。

因此， 当患者存在 Claudin18.2 阳性，且PD-L1 低表达人群，我个人还是会遵循 “靶向优先” 的治疗策略。

同时借鉴 HER2 靶向治疗的发展，Claudin18.2 领域未来肯定会探索在一线治疗中化靶免联合的协同效应，以及 ADC 药物在后线治疗的应用。

当下临床上的争议只是暂时的，胃癌的个体化、精准化治疗一定是向前发展的，胃癌患者的总体生存时间也一定会不断延长。

内容小结

近几年靶向治疗的突破对胃癌的精细化治疗及精准分型具有重要意义。

全新的靶向治疗方案对于如何选择合适的序贯治疗与联合使用策略、同时表达靶点的全程管理及临床诊疗方案的优化等提出了新的考验，而“有靶打靶”的理念，或许可以成为治疗方案选择的参考。

相信随着科学发展和临床研究的推进，未来在不同胃癌患者中，这些新探索将带来更多答案。

审批编号：MAT-CN-VYL-2025-00160

审批时间：2025.6.11

材料有效期：2027.6.11