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ORR超50%、PFS翻倍！吡洛西利联合氟维司群为HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗带来新突破

03月24日

来源：肿瘤资讯

对于激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性晚期乳腺癌（ABC）患者而言，内分泌耐药始终是临床诊疗中面临的重大挑战。吡洛西利是一款新型细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i），此前凭借BRIGHT-1研究展现的数据，已在国内获批用于重度经治ABC的单药治疗。本次公布的BRIGHT-2研究Ⅲ期分析结果进一步证实，对于既往内分泌治疗经治的HR+/HER2- ABC患者，吡洛西利联合氟维司群可带来显著的无进展生存期（PFS）获益，并实现较高的客观缓解率（ORR），为此类人群提供了治疗新方案。【肿瘤资讯】特别整理，以飨读者。

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研究背景

长期以来，内分泌治疗是HR+/HER2-晚期乳腺癌的基石治疗手段，但辅助治疗期间/结束后短期内复发、以及晚期一线单药内分泌治疗后疾病进展的患者仍占一定比例。针对此类内分泌耐药人群，CDK4/6抑制剂联合氟维司群已成为公认的晚期乳腺癌二线及以上标准治疗方案。尽管多款已上市CDK4/6抑制剂联合氟维司群的临床试验均取得阳性结果，但不同药物在分子结构、靶点特征、给药模式及安全性方面存在显著异质性，因此临床实践中亟待个体化的用药循证依据。

吡洛西利采用独特的苯并咪唑核心结构，对CDK4的选择性较CDK6高出约18倍（IC50值分别为3 nM和56 nM），同时对CDK2、CDK9亦具有抑制活性。吡洛西利血浆蛋白结合率较低，同等总血浆暴露量下可实现更高的游离药物浓度。吡洛西利采用每日两次口服、持续给药的给药方案，无明显靶点抑制空窗期，有望转化为更强的抗肿瘤效应。

研究方法

BRIGHT-2研究是一项在中国64家中心开展的双盲、安慰剂对照、随机Ⅲ期临床试验。2021年12月至2022年10月期间，研究将符合入组标准的中国患者按2:1比例随机分配至试验组与对照组。试验组予吡洛西利联合氟维司群治疗；对照组予安慰剂联合氟维司群治疗。研究共纳入305例既往内分泌治疗进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，入组患者100%既往接受过内分泌治疗，87.9%的患者既往接受过至少1线全身化疗，24.6%的患者针对转移阶段接受过化疗。此外，入组人群中原发内分泌耐药、绝经前/围绝经期、内脏转移患者占比均较高。

研究主要终点为研究者依据RECIST 1.1标准评估的无进展生存期（PFS）；次要终点涵盖盲态独立中心审查（BICR）评估的PFS、总生存期（OS）、ORR、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、临床获益率（CBR），以及详细的安全性与耐受性评估指标。

研究结果

1. 疗效数据的全面突破

PFS显著延长：研究中位随访时间达19个月。研究者评估结果显示，吡洛西利组中位PFS达14.7个月，较安慰剂组的7.3个月显著延长（HR=0.54，P<0.001）；BICR评估结果与之一致（中位PFS：17.5个月 vs 7.3个月，HR=0.47）。
强效缩瘤效应：吡洛西利组整体ORR为45.6%（安慰剂组14.9%）；在存在可测量病灶的患者中，ORR高达50.3%（安慰剂组仅16.7%）。
起效迅速且缓解持久：吡洛西利组中位至首次缓解时间仅3.7个月，中位DOR尚未达到（安慰剂组为13.1个月）；随访期间，靶病灶呈现缩小趋势。

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图1 BRIGHT-2研究PFS Kaplan-Meier曲线

2. 高风险及耐药突变亚组一致获益

临床高危特征人群获益显著：对于传统预后较差的亚组，吡洛西利联合方案疗效显著，包括仅合并骨转移患者（HR=0.18）、无病生存间隔≤24个月患者（HR=0.30）、原发性内分泌耐药患者（HR=0.34）、既往接受选择性雌激素受体调节剂治疗患者（HR=0.47）以及绝经前/围绝经期患者（HR=0.40）。
有效克服核心耐药基因突变：针对循环肿瘤DNA检测出的各类难治性突变，吡洛西利联合方案展现出良好的疾病控制效果；伴TP53突变（HR=0.38）、ESR1突变（HR=0.44）、PIK3CA突变（HR=0.50）的患者，均从该方案中获得具有临床意义的PFS改善。

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图2 BRIGHT-2研究PFS亚组分析森林图

3. 安全性特征与潜在预测指标

整体耐受性良好，停药率低：尽管采用每日两次持续给药方案，但因不良事件导致的永久停药率仅4.4%。最常见不良事件为腹泻、中性粒细胞减少，且多为1~2级，可通过对症治疗或剂量调整有效管理。
剂量调整灵活性高：42.2%的患者因不良反应下调吡洛西利剂量，但其中位PFS（14.5个月）与未下调剂量患者（14.8个月）无显著差异（P=0.58），证实吡洛西利“减量不减效”。
早期腹泻或可作为疗效潜在预测指标：探索性分析显示，用药7天内出现早期腹泻的患者PFS获益更显著（中位PFS 17.4个月，HR=0.49）；而早期出现中性粒细胞减少与疗效无显著相关性。

讨论

在竞争激烈的晚期乳腺癌CDK4/6i治疗领域，吡洛西利的差异化优势集中体现为显著的缩瘤深度与广度——在可测量病灶患者中ORR高达50.3%。回顾既往经典研究（MONARCH-2、MONALEESA-3、PALOMA-3等），其ORR数据各有不同；而本研究ORR突破50%，一定程度上得益于吡洛西利可带来长达22.8个月的持续肿瘤退缩效应。结合吡洛西利单药治疗已展现的高缓解率，该联合方案有望获得更长的PFS，甚至潜在的OS获益。

吡洛西利对CDK4具有强效抑制作用，而对调控造血干细胞增殖的CDK6抑制作用较弱，从而降低了CDK6介导的血液学毒性。临床数据显示，吡洛西利所致3级及以上中性粒细胞减少主要集中于第1周期，第2周期后发生率快速下降并稳定在10%~20%，且未观察到累积毒性。血液学毒性的良好可控性，是其能够采用“每日两次口服、持续给药”方案的核心前提。

小结

BRIGHT-2随机对照Ⅲ期临床试验的最终分析结果证实，对于既往内分泌治疗进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，吡洛西利联合氟维司群可带来确切、持久的PFS延长，并实现肿瘤缓解。吡洛西利高度特异的靶点选择性及持续给药模式，不仅确保其在原发内分泌耐药、高危基因突变等难治人群中发挥强效抗肿瘤作用，更实现了“减量不减效”与良好耐受性的平衡，为晚期乳腺癌个体化治疗提供了具有重要临床应用价值的新策略。

责任编辑：肿瘤资讯-Ethon
排版编辑：肿瘤资讯-slb