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JTO | MTAP 缺失：开启 NSCLC 合成致死治疗的新纪元？

03月24日

来源：学医十三载

本期分享 JTO重磅述评：MTAP-ping into New Insights in NSCLC Synthetic Lethality?这篇述评聚焦于 9p21.3 基因座（包含 CDKN2A/B 和 MTAP）缺失在非小细胞肺癌（NSCLC）中的生物学意义、诊断挑战以及新兴的合成致死治疗策略。

背景：9p21.3 基因座与代谢漏洞

基因组 9p21.3 位点的纯合缺失（以下简称“9p21 缺失”）是肿瘤学中极为关键的事件，该区域涵盖了 CDKN2A/B 以及甲硫腺苷磷酸化酶（ MTAP ）等核心抑癌基因，在约 15% 的人类肿瘤中均有发生。在非小细胞肺癌（NSCLC）中， MTAP 缺失的检出率约为 13%，且免疫组化（IHC）显示的 MTAP 低表达已明确与肺腺癌的不良预后相关。

从生化机制看，MTAP 是甲硫氨酸补救途径中的关键酶，负责催化多胺合成的副产物 5'-甲硫腺苷（MTA）降解，最终生成甲硫氨酸。一旦 MTAP 发生缺失，癌细胞内的 MTA 会出现异常堆积，进而竞争性地抑制蛋白精氨酸 N-甲基转移酶 5（PRMT5）等甲基转移酶的活性。

9p21 缺失导致的甲硫氨酸补救途径中断，为肿瘤治疗制造了一个精密的代谢“阿喀琉斯之踵”。在高浓度胞内 MTA 环境下，新型治疗药物——如 MTA 协同型 PRMT5 抑制剂和甲硫氨酸腺苷转移酶 2 α（MAT2A）抑制剂——能够针对性地诱导合成致死。这一领域的进展引发了临床对 MTAP 缺失的高度关注。目前核心问题聚焦于两点：第一，如何实现 MTAP 缺失的最佳检测？第二，合成致死策略应如何整合进 NSCLC 这种高度异质化且强调个体化的治疗版图？

诊断困境：IHC 与 NGS 的博弈

检测 MTAP 纯合缺失的手段包括 IHC、二代测序（NGS）及荧光原位杂交（FISH）。其中，IHC 对 MTAP 纯合缺失具有高度特异性，且操作简便，但其准确性易受标本处理过程的影响。基于 NGS 的检测则面临小规模 Panel 未覆盖 MTAP 基因、以及拷贝数变异（CNV）判读标准不一的挑战。虽然 FISH 是检测 9p21 缺失的金标准，但其成本和技术门槛较高。理想的诊断方案应是高灵敏度、低成本且节约样本的算法。未来，MTAP IHC 极有可能像 PD-L1 一样，成为 NSCLC 预测性筛查面板的标配，用以辅助验证 NGS 数据并标记差异化病例。

临床证据：EGFR 驱动与耐药的新线索

Ros s 等人在本期 JTO 发表的研究为 MTAP 缺失提供了新的基因组洞察。在 MSKCC 4926 名患者的样本中， MTAP 缺失率为 10%。研究证实 CDKN2A 缺失可作为 MTAP 的重要筛选指标（共缺失率 71%）。更具实战意义的是， MTAP 缺失在 EGFR 突变人群中显著富集。在 IV 期 MTAP 缺失的 NSCLC 患者中，高达 83% 合并有驱动基因改变，其中 EGFR 占 48%。Ross 团队证实， MTAP 缺失是奥希替尼疗效的负面预测因子： MTAP 缺失组的奥希替尼中位停药时间显著短于野生型（19.0 个月 vs 24.9 个月）。此外，成对活检显示，13% 的奥希替尼耐药患者出现了获得性的 CDKN2A/MTAP 共缺失，提示这是肿瘤逃逸的新机制。

新药研发：从第一代到第二代的跃迁

目前，针对 MTAP 缺失的药物开发已进入白热化阶段。第一代 PRMT5 抑制剂由于缺乏选择性，导致显著的血液学毒性。目前的重心已转向第二代“MTA 协同型”抑制剂，其利用胞内堆积的 MTA 作为辅助底物，结合在 PRMT5-MTA 复合物上，从而实现了极高的肿瘤选择性。另一路径是抑制 MAT2A，通过减少 SAM 的供应间接削弱 PRMT5 功能，产生协同致死效应。

临床前景与挑战

现有的临床数据虽有限但前景可观。BMS-986504（MRTX-1719）在 NSCLC 中取得了 29% 的 ORR，中位缓解持续时间达 10.5 个月。TNG-462 这种具备脑渗透能力的分子在实体瘤中也显示了 27% 的 ORR。未来的开发战略将不仅局限于单药补位，更在于联合用药。针对 KRAS 突变，与 RAS 抑制剂（如 RMC-6236）的联用正在进行；针对 EGFR 突变，与奥希替尼或 ADC 的联合方案值得期待。但也需警惕风险： 9p21 缺失常伴随干扰素（IFN）基因簇的丢失，这可能导致肿瘤对免疫检查点抑制剂天然耐药。

Reference

König D, Bubendorf L, Popat S. MTAP-ping into New Insights in NSCLC Synthetic Lethality?. J Thorac Oncol . 2026;21(3):103547. doi:10.1016/j.jtho.2025.12.106