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ESMO Daily Reporter丨实验室曙光与临床距离:三联靶向疗法虽在小鼠中“消除”胰腺癌,专家警示临床转化仍有长路

03月24日
编译:肿瘤资讯
来源:ESMO Daily Reporter

近期,ESMO Daily Reporter发布了一项在小鼠模型中成功消退胰腺癌的三重联合靶向疗法,但肿瘤学专家警告称,这一临床前研究成果距离真正的人体临床应用仍需经过漫长且严格的试验验证。【肿瘤资讯】特此整理该报道的核心内容,以飨读者。

重大突破:新型三联疗法在小鼠模型中消除肿瘤

西班牙马德里国家癌症研究中心(CNIO)实验肿瘤学组的Mariano Barbacid教授带领团队,研究了靶向控制KRAS信号通路的三个节点[Raf1、Egfr和Stat3]的抗肿瘤效果。他们在体外和基因工程小鼠(GEM)的胰腺导管腺癌(PDAC)模型中,应用了由新型RAS(ON)抑制剂daraxonrasib、EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)阿法替尼(afatinib)以及STAT3蛋白的选择性蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)降解剂SD36组成的三联疗法。

接受这种新型疗法治疗的荷瘤小鼠经历了快速的细胞凋亡,导致肿瘤完全消退,并在治疗后超过200天内保持无瘤状态。这表明该疗法具有克服肿瘤耐药性发生的潜在治疗影响。

核心挑战:从实验室到临床的现实鸿沟

尽管这些结果令人兴奋,代表着在理解胰腺癌治疗脆弱性方面迈出了重要一步,但它们尚不能直接应用于患者护理。美国亚利桑那大学癌症中心的Rachna T.Shroff博士(ESMO传播委员会成员)分享了她的经历:“有患者向我报告说他们用三种新药治愈了胰腺癌,并询问如何获得这种治疗,甚至包括超适应症用药。我必须解释,这种组合尚未在人体中进行剂量寻找或安全性测试。”

ESMO精准肿瘤学工作组主席Ben Westphalen博士警告说:“如果不进行严格对照的临床试验,实验室工作就不能直接转化为临床现实。”他回顾了Hedgehog细胞信号通路的案例,多年前在PDAC小鼠模型中,抑制该通路似乎是提高吉西他滨递送和疗效的有前途的策略。然而,随后的I期临床研究并未证实这些临床前发现,并促使进一步的体外和鼠模型研究以评估失败的根本原因。

毒性与耐药性:未来研究的关键

此外,需要证明的不仅是新型三联疗法对PDAC患者有效,还需要明确它在人体中可能带来的潜在副作用。Shroff博士补充道:“我们已经知道,单独使用EGFR和KRAS靶向药物的组合具有重叠的毒性,而加入STAT3 PROTAC可能会引入进一步的不良反应。”

围绕这项西班牙研究发现的兴奋部分源于PDAC的极差预后,在过去20年中其预后几乎没有改变。自从KRAS最近成为“成药”致癌驱动因子以来,选择性抑制剂的数量稳步增长,为患者提供了新的潜在机会。目前,患者的治疗主要依赖于吉西他滨(单药或联合白蛋白结合型紫杉醇)以及基于5-氟尿嘧啶(5-FU)的方案(如FOLFIRINOX和nalIRIFOX),但获益有限。然而,毒性以及原发性或获得性耐药是这些靶向药物临床应用面临的主要挑战。

结论与展望

Westphalen博士强调:“在这种存在严重未满足医疗需求的疾病中,人们对创新且有效的RAS抑制剂的期望特别高。在RAS抑制剂临床开发的同时,科学家们现在已经开始着手了解这些药物的作用、新出现的耐药机制以及最终如何克服它们。”

应该在这一背景下评估西班牙团队在小鼠中观察到的发现,至于RAS抑制是否将成为这种难治性疾病的真正突破尚不确定。Westphalen博士总结道:“这项转化研究对于推动该领域向前发展至关重要,因为在模型系统中获得的结果将有助于指导这些新药在癌症患者中的临床开发,以及如何最有效地使用它们。”

责任编辑:肿瘤资讯-古木
排版编辑:肿瘤资讯-古木


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评论
03月24日
胡梅
大同市肿瘤医院 | 肿瘤内科
好好学习天天向上