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李文瑜教授：双靶联合方案为R/R MCL提供新选择，索托克拉联合泽布替尼实现高比例深度缓解

04月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）兼具侵袭性与惰性特征，其临床治疗的核心挑战在于疾病的反复复发。复发/难治性（R/R）MCL患者肿瘤细胞耐药性较强，传统治疗方案疗效有限，部分靶向联合方案亦存在耐受性问题，难以实现长期高质量生存。近年来，新一代靶向药物的研发为R/R MCL的治疗提供了新的方向。索托克拉（BGB-11417）作为新一代BCL-2抑制剂，相较于维奈克拉具有更高的靶点选择性、更强的药理活性，且半衰期短、无药物蓄积风险，从机制上降低了长期治疗的毒性隐患；泽布替尼作为高选择性布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，已在R/R MCL治疗中证实了良好的疗效与安全性。二者联合可实现协同增效作用，为R/R MCL患者提供了新的治疗思路。一项正在进行的BGB-11417-101研究（NCT04277637）公布了索托克拉联合泽布替尼治疗R/R MCL的更新数据，为该难治人群的临床治疗提供了新的循证依据^[1]。【肿瘤资讯】特邀广东省人民医院李文瑜教授对该研究进行深度解读，为R/R MCL的临床治疗决策提供参考。

索托克拉联合泽布替尼治疗R/R MCL：双靶协同实现深度持久缓解

BGB-11417-101研究是一项正在进行的Ⅰ/Ⅱ期临床试验，旨在评估索托克拉联合泽布替尼治疗R/R MCL患者的安全性、耐受性及疗效，确定最大耐受剂量与Ⅱ期推荐剂量（RP2D），为临床提供更优的治疗选择。研究纳入经组织学确诊、至少接受过1线治疗的R/R MCL患者，具体给药方式为泽布替尼采用320mg每日一次或160mg每日两次口服，提前8~12周启动治疗；索托克拉采用80mg、160mg、320mg、640mg四个剂量水平的每日一次口服方案，逐步递增至目标剂量，持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。研究主要终点为依据CTCAE v5.0标准评估的安全性与耐受性，次要终点包括依据2014年卢加诺标准评估的客观缓解率（ORR）、完全缓解（CR）率、缓解持续时间（DoR）等，同时按Howard 2011标准评估肿瘤溶解综合征（TLS）发生风险。

截至2024年12月6日，研究共入组49例R/R MCL患者，均接受索托克拉联合泽布替尼治疗。其中索托克拉80mg组6例、160mg组13例、320mg组25例、640mg组5例；7例患者仍处于泽布替尼导入阶段，42例已启动索托克拉治疗。入组患者基线特征符合R/R MCL的临床特点，中位年龄68岁（范围45~85岁），男性占69.4%，既往治疗线数中位值为1线（范围1~4线）；15例患者既往接受过干细胞移植（1例异基因、14例自体），1例接受过CAR-T细胞治疗，3例既往接受过BTK抑制剂治疗。研究人群与真实世界中R/R MCL患者的诊疗历程高度契合，研究结果具有较好的临床外推性。中位随访16.2个月（范围0.6~39.7个月）的疗效结果显示，索托克拉联合泽布替尼方案展现出良好的抗肿瘤活性，尤其在完全缓解率方面表现突出。45例可评估疗效的患者中，整体ORR为77.8%（35/45），CR率为62.2%（28/45）。患者达到CR的中位时间为6.7个月，且缓解持久性较好，89%（25/28）达到CR的患者在数据截止时仍维持缓解状态，未出现疾病复发，提示该双靶联合方案可为患者带来持久的深度缓解。剂量扩展队列的疗效同样值得关注——160mg队列（中位随访16.2个月）CR率为53.8%（7/13）、ORR为76.9%（10/13）；320mg队列（中位随访12.9个月）CR率为61.9%（13/21）、ORR为76.2%（16/21），320mg被确定为Ⅱ期推荐剂量。在3例既往接受过BTK抑制剂治疗的可评估患者中，2例实现部分缓解（PR），1例出现疾病进展，提示该联合方案对既往BTK抑制剂治疗失败的患者仍可能具有一定疗效。

安全性方面，索托克拉联合泽布替尼方案整体耐受性良好，未出现非预期不良事件，毒性谱清晰可控。研究中无治疗相关死亡发生（2例死亡分别为肺炎及与治疗无关的腹腔脓毒症）。索托克拉剂量递增至640mg仍未达到最大耐受剂量，进一步验证了方案的安全性特征。≥30%患者出现的治疗相关不良事件（TEAEs）包括挫伤、新型冠状病毒感染、腹泻、中性粒细胞减少（各30.6%）；最常见的≥3级TEAE为中性粒细胞减少（20.4%），经对症支持治疗后可有效缓解，无发热性中性粒细胞减少等严重并发症发生。研究全程未观察到实验室或临床TLS，也未出现房颤/房扑、室性心律失常等BTK抑制剂相关的心血管毒性，索托克拉相关的特异性毒性信号亦未显现，提示该给药策略的安全性可控，以及新一代靶向药物高选择性带来的低毒优势。

专家点评

李文瑜

医学博士，主任医师，硕士生导师

广东省人民医院肿瘤医院淋巴瘤科行政主任
广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会主任委员
广东省基层医药学会淋巴瘤专业委员会主任委员
广东省女医师协会血液学专业委员会副主任委员
广东省医学会肿瘤内科分会副主任委员
广州市血液肿瘤专业委员会副主任委员
广州市抗癌协会淋巴瘤专业委员会常务委员

李文瑜教授：
R/R MCL的治疗是血液肿瘤领域的重要临床难题。此类患者经一线甚至多线治疗后，肿瘤细胞已形成复杂的耐药机制，且部分患者经前期治疗后体能状态下降、对治疗毒性的耐受性降低。传统化疗方案疗效有限，第一代靶向联合方案虽能带来一定缓解，但常因毒性问题影响患者长期治疗依从性，难以实现持久的深度缓解。索托克拉与泽布替尼作为新一代靶向药物，其联合应用具备机制上的合理性。BGB-11417-101研究的更新数据，为该双靶联合方案的临床应用提供了循证支持，也为R/R MCL的治疗带来了新的选择。

该研究的临床价值首先体现在R/R MCL治疗中实现了较高的完全缓解率与持久的缓解效果。62.2%的整体CR率与89%的CR维持率。既往针对R/R MCL的研究中，部分BTK抑制剂联合维奈克拉的双靶方案CR率多在40%~50%。索托克拉联合泽布替尼方案将CR率提升至60%以上，且缓解持续稳定，提示更多R/R MCL患者有望实现深度疾病控制，为长期生存奠定基础。对于MCL这类目前尚难以治愈的淋巴瘤，该方案带来的较高CR率，可能有助于改善患者的生活质量与生存预后。

该研究的另一亮点在于其良好的安全性与耐受性。研究中索托克拉剂量递增至640mg仍未达到最大耐受剂量，320mg被确定为Ⅱ期推荐剂量。全程未观察到TLS与严重心血管毒性，≥3级不良事件发生率较低，主要为可控的中性粒细胞减少，未出现非预期严重毒性。这一安全性特征对于R/R MCL患者具有重要临床意义。一方面，此类患者多经多线治疗，体能状态较差，对治疗毒性的耐受度较低，低毒方案有助于更多患者完成全程治疗，充分发挥疗效优势；另一方面，索托克拉无药物蓄积的药代动力学特征，结合泽布替尼的高选择性，有助于降低长期治疗的毒性风险，为患者长期维持治疗提供了更好的安全性保障。

总体而言，BGB-11417-101研究的更新数据提示，索托克拉联合泽布替尼双靶方案在R/R MCL患者中具有良好的疗效与安全性。62.2%的CR率与持久的缓解效果，以及无TLS、无严重心血管毒性的安全特征，使其成为R/R MCL治疗的候选方案之一，尤其为既往BTK抑制剂治疗失败的患者提供了新的治疗选择。

参考文献

[1]Constantine S. Tam, Masa Lasica, Jacob D. Soumerai, et al. COMBINATION TREATMENT WITH NOVEL BCL2 INHIBITOR SONROTOCLAX (BGB-11417) AND ZANUBRUTINIB INDUCES HIGH RATE OF COMPLETE REMISSION FOR PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY MANTLE CELL LYMPHOMA. 2025 EHA; S234.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Alex