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黄宇贤教授：以泽布替尼为基础的双靶联合方案为R/R FL提供高效低毒选择，长期随访证实持续获益

04月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

滤泡性淋巴瘤（FL）作为最常见的惰性非霍奇金淋巴瘤亚型，尽管一线治疗可获得较高缓解率，但疾病复发是该亚型临床管理中的核心挑战。多数患者会经历多次复发，且疾病控制间期逐渐缩短。对于接受≥2线治疗后的复发/难治性（R/R）FL患者，传统治疗手段疗效有限，预后欠佳，临床亟需兼具高效与低毒的新型治疗方案。

泽布替尼作为新一代高选择性布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，具有强效的B细胞信号通路阻断作用与良好的安全性。ROSEWOOD研究作为一项随机Ⅱ期临床试验，率先探索了泽布替尼联合奥妥珠单抗（ZO方案）对比奥妥珠单抗单药（O方案）在经≥2线治疗的R/R FL患者中的疗效与安全性。前期20.2个月中位随访数据已证实ZO方案的显著疗效优势，此次公布的34.6个月中位随访最终分析结果，进一步验证了该联合方案的长期优效性与安全性，为R/R FL的临床治疗提供了关键循证支持^[1]。【肿瘤资讯】特邀南方医科大学珠江医院黄宇贤教授对该研究最终结果进行深度解读，为R/R FL的临床治疗决策提供参考。

ZO方案治疗R/R FL：长期随访证实疗效持续优效，获益覆盖全人群

ROSEWOOD研究是一项国际多中心、随机、开放标签的Ⅱ期临床试验（NCT03332017）。研究纳入经≥2线治疗（含抗CD20单抗和烷化剂）的R/R FL患者，按2:1的比例随机分配至ZO组与O组，旨在评估泽布替尼联合奥妥珠单抗对比奥妥珠单抗单药的疗效与安全性。研究主要终点为独立中心评审（ICR）依据2014年卢加诺标准评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS），以及依据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准v4.03评估的治疗相关不良事件（TEAEs）的发生率与严重程度。

研究最终共入组217例R/R FL患者，214例接受研究治疗（ZO组143例、O组71例），O组中有36例患者（50.0%）后续交叉至ZO组接受治疗。中位随访时间达34.6个月（范围0.1~69.7个月）。两组患者基线特征均衡，具有典型的R/R FL高危临床特征，全人群中位年龄64.0岁，女性占50.2%，白人占64.1%；53.5%的患者为高FLIPI评分，82.5%的患者处于Ann Arbor Ⅲ/Ⅳ期，37.3%的患者在一线治疗后24个月内出现疾病进展（POD24）；既往治疗线数中位值为3线（范围2~11线）。研究人群与真实世界中经多线治疗的R/R FL患者的临床特征高度契合，为研究结果的临床外推提供了可靠基础。

34.6个月长期随访的疗效结果显示，ZO联合方案相较于奥妥珠单抗单药，在各项疗效终点均展现出持续且显著的优效性。主要终点方面，ZO组ICR评估的ORR为70.3%，高于O组的44.4%，风险差值为25.5%（95% CI：11.8%~39.3%，P=0.0003）；ZO组的完全缓解（CR）率为42.1%，高于O组的19.4%。亚组分析显示，ZO方案的ORR获益在各亚组中保持一致，包括既往治疗线数＞3线、高FLIPI评分、POD24等传统高危亚组，风险差值分别达28.8%、17.7%和19.4%，提示该联合方案的疗效获益可覆盖不同临床特征的R/R FL人群。

缓解持久性方面，ZO方案显示出优于单药的长期疾病控制能力。ZO组ICR评估的中位DOR为32.9个月（95% CI：19.6~43.1个月），长于O组的14.0个月（95% CI：9.2~26.5个月）；两组36个月DOR率分别为47.2%和20.3%。深度缓解的持久性方面，ZO组中位CR持续时间为44.2个月（95% CI：28.4个月~无法评估[NE]），长于O组的26.5个月（95% CI：2.7个月~NE），提示ZO方案实现的深度缓解可为患者带来更持久的疾病控制。生存获益方面，ZO方案显著延长了患者的PFS。ZO组ICR评估的中位PFS为22.1个月（95% CI：16.1~34.0个月），长于O组的10.3个月（95% CI：6.5~13.8个月），疾病进展或死亡风险降低46%（HR=0.54，95% CI：0.37~0.79，P=0.0012）；两组36个月PFS率分别为39.4%和16.2%。OS方面，ZO组中位OS尚未达到（95% CI：50.0个月~NE），O组为41.2个月（95% CI：31.5个月~NE），ZO组死亡风险降低34%（HR=0.66，95% CI：0.43~1.04），显示出明确的长期生存获益趋势。

安全性方面，经过34.6个月长期随访，ZO联合方案的安全性特征与前期数据一致，整体耐受性良好，未出现新的安全性信号。暴露时间方面，ZO组患者泽布替尼中位暴露时间为12.4个月（范围0.5~67.4个月），奥妥珠单抗中位暴露时间为10.6个月（范围0.3~35.3个月）；O组患者奥妥珠单抗中位暴露时间为6.5个月（范围0.1~28.7个月）。因TEAEs导致治疗中断的比例，ZO组为21.7%、O组为12.7%；TEAEs相关死亡比例两组相近，ZO组为10.5%、O组为9.9%。最常见的TEAEs方面，ZO组为血小板减少（21.7%）、新型冠状病毒感染、腹泻、肺炎（各20.3%）；O组为发热（19.7%）、腹泻（18.3%）、恶心和中性粒细胞减少（均16.9%）。经暴露时间校正后，ZO组的关键不良事件发生率控制良好，房颤/房扑、严重出血、高血压的发生率均不高于O组，提示泽布替尼的加入未显著增加方案的毒性负担。

专家点评

黄宇贤

主任医师医学博士研究生导师

南方医科大学珠江医院血液科副主任
首批广东省杰出青年医学人才、广东最强科室实力中青年医生羊城好医生珠江青年医师奖、全国首届“百佳病案”获得者
中国卫生保健基金会造血干细胞移植委员会委员
中国生物技术学会移植与血浆置换委员会委员
广东省肿瘤康复学会血液分会副主任委员
广东省医师协会血液医师分会委员
广东省医学会血液病分会委员
广东省药学会血液病用药委员会常委
以第一或通讯作者发表文章30篇，包括SCI收录10篇（单篇最高IF：41.14）。获得国家自然基金项目，国家卫健委肿瘤精准诊疗面上项目、广东省自然科学基金面上项目、广东省科技创新战略专项资金、“珠江医院院长基金”项目等，参与国家及省级课题数项。指导已毕业研究生10名。获得国家发明专利1项。2015年协和医科大学血液病医院进修半年，2017年美国杜克大学骨髓移植中心访问学者，2024年第十一批“中组部”援疆专家。

黄宇贤教授点评：FL作为典型的惰性淋巴瘤，其治疗的核心挑战在于疾病的反复复发。经多线治疗后的R/R FL患者，肿瘤细胞耐药性逐渐增强，且多次治疗后体能状态下降、对治疗毒性的耐受性降低。ROSEWOOD研究的最终分析结果，经过34.6个月长期随访，进一步证实了ZO联合方案的优效性与安全性，为经多线治疗的R/R FL患者提供了新的治疗选择。

该研究的临床价值首先体现在长期随访数据进一步验证了ZO联合方案的疗效优异性。与前期20.2个月随访数据相比，此次34.6个月最终分析显示，ZO方案在ORR、CR率、DOR、PFS等疗效终点上的优势均持续存在。36个月PFS率达39.4%，中位CR持续时间近4年，提示ZO方案不仅能够实现较高的缓解率与较深的缓解程度，还能为患者提供持久的疾病控制，有助于延长R/R FL患者的PFS时间。

值得关注的是，ZO方案的疗效获益在不同亚组中表现一致，尤其为传统高危患者带来明确获益。亚组分析显示，无论既往治疗线数＞3线、高FLIPI评分，还是POD24等传统不良预后因素，ZO方案均能带来显著的ORR改善。POD24、高FLIPI评分是FL患者的重要不良预后指标，这类患者既往治疗后疾病进展快、缓解期短。ZO方案能够改善其治疗应答，为难治性R/R FL患者提供了有效的治疗选择。

安全性方面，34.6个月长期随访进一步验证了ZO联合方案的耐受性。泽布替尼的高选择性使其在长期应用中表现出良好的心血管与出血安全性。经暴露时间校正后，ZO组的房颤/房扑、严重出血、高血压等关键不良事件发生率不高于O组，感染发生率与O组相近。对于需要长期管理的惰性淋巴瘤患者而言，治疗的安全性直接影响患者治疗依从性与生活质量，ZO方案的安全性特征为其临床应用提供了支持。

总体而言，ROSEWOOD研究34.6个月最终分析结果证实，泽布替尼联合奥妥珠单抗方案在经≥2线治疗的R/R FL患者中具有良好的疗效与安全性，且在传统高危人群中同样表现出一致的疗效获益。

参考文献

[1]Pier Luigi Zinzani, Jiri Mayer, et al. Final analysis of the randomized phase 2 ROSEWOOD study of zanubrutinib + obinutuzumab vs obinutuzumab monotherapy in patients with relapsed/refractory follicular lymphoma. Blood 2025; 146 (Supplement 1): 227.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Alex