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邓婷芬教授：泽布替尼联合BR方案突破疗效瓶颈，助力初治晚期FL一线治疗格局优化

03月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

滤泡性淋巴瘤（FL）是临床常见非霍奇金淋巴瘤（NHL）类型，尽管传统标准一线免疫化疗可显著改善初治FL患者的预后，但仍有部分患者复发、进展或死亡。近年来，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的出现，为复发/难治性FL患者治疗新选择，但其在晚期FL一线治疗中的价值仍缺乏充分循证证据。一项评估泽布替尼联合BR（ZBR）用于既往未接受治疗的晚期FL疗效和安全性的II期研究显示，ZBR方案一线治疗疗效可观。【肿瘤资讯】特对该研究结果进行整理，并邀请广州市第一人民医院邓婷芬教授进行点评，以飨读者。

晚期FL的一线治疗在过去二十年间形成了以抗CD20单抗联合化疗为核心的格局，利妥昔单抗联合苯达莫司汀或含蒽环类的联合化疗均可使绝大多数患者获得缓解，中位缓解维持时间以年计，这也是FL被视为可长期管理疾病的基础。然而缓解并不等同于治愈，一线免疫化疗结束后仍有相当比例的患者在随访中出现疾病进展，其中在开始一线治疗后24个月内即发生进展的人群（POD24）预后明显差于其余患者，其后续生存曲线与外界对惰性淋巴瘤的普遍印象存在明显落差，是当前一线治疗中最需要被识别和干预的亚组。更为现实的问题在于，不同一线方案之间的疗效差异往往要经过数年随访才能在生存曲线上显现出来，而临床决策却必须在治疗启动之初就做出。因此，如何在诱导阶段把缓解做得更深、把早期进展的比例压下来，逐渐成为晚期FL一线研究的共同命题，也构成了在标准免疫化疗骨架上叠加新型靶向药物这一探索思路的出发点。

ORR 100%，CR率73.7%！ZBR一线治疗晚期FL疗效显著

该研究共纳入22例既往未接受过全身治疗的FL患者，接受苯达莫司汀（90 mg/m²，静脉注射，第1个周期的第2-3天和第2-6个周期的第1-2天）、利妥昔单抗（375 mg/m²，静脉注射，每个周期的第1天）和泽布替尼（160 mg，口服，每日2次，每个周期用药3周，停药1周）诱导治疗6个周期（28天为1周期）；再接受利妥昔单抗（375 mg/m²，静脉注射，每3个月1次）维持治疗最长2年，或直至疾病进展/出现不可耐受的毒性反应。主要终点为完全缓解率 (CRR)，次要终点为客观缓解率 (ORR)、安全性、无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)。

该研究把完全缓解率而非客观缓解率设为主要终点，这一选择本身反映了初治FL一线研究评价重心的变化。在免疫化疗时代，ORR在初治人群中通常已处在较高水平，不同方案之间的区分度有限，真正能够体现方案强度差别的是缓解的深度，即诱导结束时能否达到影像学上无可测量病灶的状态。研究采用6个周期诱导后接最长2年利妥昔单抗维持的结构，与现行一线免疫化疗的用药框架保持一致，便于日后与标准方案作横向对照；泽布替尼在诱导期采用用药3周、停药1周的间歇给药模式，则是在维持BTK通路持续抑制的同时，为与苯达莫司汀相互重叠的血液学毒性留出恢复窗口，这一细节对能否按计划完成6个周期诱导颇为关键。入组人群限定为既往未接受过全身治疗的晚期患者，意味着这批患者本身即具备启动系统治疗的指征，其基线肿瘤负荷与临床上采取观察等待的低负荷人群并不可比，这一点在解读其缓解率时需要一并纳入考虑。

在19例疗效可评估的患者中，73.7%的患者获得CR，26.3%的患者获得部分缓解（PR），ORR达100%。中位随访6.1个月，6个月PFS率为86.7%（95% CI：69.9%-100%；2例），中位PFS和OS均未达到。完成诱导治疗的12例患者中有2例（16.7%）出现疾病进展。最常见的不良事件（AE）包括血液学毒性（白细胞减少症：52.6% [n=10]，3/4级：31.6% [n=6]）、皮疹（31.6%，n=6）和转氨酶升高（21%，n=4）。未发生与治疗相关的死亡。

这批早期数据在解读时有几个需要同时看到的维度。其一是分析人群，22例入组患者中有19例进入疗效评估，在样本量本就有限的情况下，几例患者的最终归属就足以让缓解率上下浮动，因此73.7%这一数字更宜被理解为一个区间的中心值，而非精确刻度。其二是时间维度，中位随访6.1个月意味着中位PFS与OS均未达到属设计使然而非结论，6个月PFS率86.7%所描述的仍是诱导治疗刚刚结束时的状态，尚不足以说明缓解能否长期维持。其三是完成诱导治疗的12例患者中已有2例出现疾病进展，这一细节提示即便在缓解率很高的人群里，仍存在对联合方案早期不敏感的个体，识别这部分患者的临床与生物学特征，与提升整体缓解率同样值得关注。安全性数据的读法与此相似，白细胞减少的发生率与级别构成与苯达莫司汀已知的毒性谱相符，而在更大人群、更长暴露时间下感染等继发事件的累积情况仍需继续观察。

专家点评

邓婷芬教授

副主任医师

广州市第一人民医院
职务：血液内科副主任医师
学术任职：广东省中西医结合学会血液病学专业委员会委员
精准医学应用学会淋巴瘤分会专业委员会委员

邓婷芬教授：FL是我国常见的惰性非霍奇金淋巴瘤，虽进展缓慢，但难以治愈、反复复发仍是长期未被破解的临床难题。尽管BR方案广泛用于晚期FL的一线治疗，但CR率存在一定瓶颈，临床亟需更高效、缓解更深、安全性更优的一线治疗策略。

BTK 抑制剂的出现为 FL 的治疗增添了新利器，泽布替尼作为新一代高选择性、强效持久的 BTK 抑制剂，在复发/难治性 FL 中已展现出突出疗效。本研究首次证实了泽布替尼联合BR方案在初治FL中的疗效，为泽布替尼联合标准免疫化疗的一线应用提供了直接临床证据，其100% 的ORR与 73.7% 的CRR 远超临床预期，证实了泽布替尼与 BR 方案联用能为初治晚期 FL 患者带来深度缓解；同时在安全性方面，该方案未出现治疗相关死亡，不良事件以血液学毒性为主且多可管理，与 BR 方案的安全谱基本一致，为临床一线应用奠定了重要的安全性基础。

把CRR作为衡量一线方案价值的抓手，其临床逻辑在于缓解深度与后续病程之间的关联。FL的复发多源于治疗后残存的肿瘤克隆，诱导结束时残留的病灶越少，肿瘤重新增殖到具有临床意义所需的时间通常越长，这也是既往研究中达到完全缓解的患者其后续无进展生存普遍优于仅获得PR者的原因所在。反过来看，早期进展的人群往往在诱导阶段就未能达到理想的缓解深度，因此提高CRR被视为从源头压低POD24比例的一条可行路径，也是近年来一线研究在标准骨架上做加法的主要理由。需要强调的是，缓解深度与长期结局之间是相关关系而非等价关系，能否通过提高CRR真正转化为无进展生存乃至总生存的改善，只有在随访足够长的随机对照研究中才能得到确认，这也是目前以CRR为主要终点的一线研究普遍面临的方法学前提。就本研究而言，73.7%的CRR为后续验证提供了值得推进的信号，但把它直接等同于长期生存获益仍为时尚早。

该研究结果不仅填补了泽布替尼在 FL 一线治疗领域的证据空白，更验证了ZBR 方案作为一线治疗的巨大潜力，为突破传统免疫化疗疗效瓶颈、改善初治 FL 患者预后提供了高质量循证依据。期待未来开展更长随访、更大样本的 III 期随机对照研究，将与标准 BR 方案进行头对头比较，进一步明确其在初治晚期 FL 一线治疗中的地位。相信随着更多循证证据的积累，泽布替尼将为更多初治 FL 患者带来更深缓解、更长生存，推动 FL 一线治疗格局的进一步优化。

从证据等级的角度界定这项研究所处的位置同样重要。单臂开放标签设计意味着关于疗效的判断都建立在与既往数据的纵向比较之上，而不同研究在入组标准、分期构成、缓解评价方法与影像评估时点上的差异，足以造成缓解率的可观波动，此类跨研究的横向参照只能提供方向性提示。入组22例带来的另一直接后果是估计值的不确定度较大，任何亚组层面的观察在这一规模下都难以支撑结论。此外，单臂研究无法回答联合方案中泽布替尼究竟贡献了多少获益，要把叠加的部分从BR方案自身疗效中拆分出来，必须设置平行对照。就后续验证路径而言，除随访时间与样本量的扩展外，终点设计也需相应调整：以无进展生存或POD24发生比例作为主要评价指标，比继续以缓解率为核心更能回答一线治疗是否改变了疾病自然病程这一问题；同时，对完成诱导与维持后停药人群缓解能否维持的观察，也将在很大程度上决定该方案在一线治疗序列中的最终定位。

参考文献

1.He Huang, et al. ZANUBRUTINIB COMBINED WITH BENDAMUSTINE AND RITUXIMAB IN PREVIOUSLY UNTREATED PATIENTS WITH ADVANCED FOLLICULAR LYMPHOMA: A PROSPECTIVE OPEN-LABEL SINGLE-ARM PHASE II CLINICAL STUDY. 2025 EHA PS 1889.

责任编辑：肿瘤资讯-Elva
排版编辑：肿瘤资讯-Alex