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李文瑜教授：MRD导向破解高危MCL治疗困局，BOVen方案三靶联合铸就持久缓解

04月08日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）中，TP53突变是公认的高危预后因素。这类患者因肿瘤细胞基因组不稳定性强、对化疗原发性耐药，传统化学免疫治疗疗效有限，中位无进展生存期（PFS）不足1年，生存预后欠佳，长期以来缺乏有效的治愈性治疗策略。近年来，以布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂、BCL-2抑制剂为核心的靶向联合方案，凭借机制协同、强效低毒的优势，为高危MCL患者带来新的治疗希望。BOVen方案（泽布替尼+奥妥珠单抗+维奈克拉）作为三靶联合的“去化疗”方案，此前已在TP53突变MCL患者中展现出优异的初步疗效，而基于微小残留病（MRD）导向的限时治疗策略，有望在保证疗效的同时减少长期用药毒性、规避耐药风险。近期，该研究整合28.2个月核心疗效数据与39个月长期随访结果，进一步验证了方案的持久疗效与MRD导向治疗的可行性，为高危MCL的精准治疗提供了关键循证支持^[1]。【肿瘤资讯】特邀广东省人民医院李文瑜教授对该研究进行深度解读，以期为临床实践提供参考。

BOVen方案治疗TP53突变MCL：患者停药后缓解稳定

该研究是一项多中心、开放标签、单臂Ⅱ期临床试验，旨在评估BOVen方案用于初治TP53突变MCL患者的疗效与安全性。研究纳入明确存在TP53突变、符合治疗启动标准、经组织学确诊的初治MCL患者；排除中枢神经系统受累患者。

治疗方案采用三药联合的“阶梯式”给药策略，以28天为一个治疗周期：泽布替尼160mg每日两次口服，自第1周期第1天（C1D1）起持续给药；奥妥珠单抗首剂1000mg静脉注射，C1D1（若绝对淋巴细胞计数＞25×10⁹/L或淋巴结最大横径≥5cm则分两天给药：第1天100mg，第2天900mg），后续于C1D8、C1D15及第2~8周期第1天各给药一次；维奈克拉自第3周期第1天（C3D1）起启动，采用5周剂量递增方案，后续以400mg每日一次口服维持。患者至少完成24个周期治疗，若24周期后达到完全缓解（CR）且外周血和骨髓微小残留病（MRD）持续不可检测（灵敏度10⁻⁶，定义为uMRD6），则停止治疗；若MRD状态为uMRD5（灵敏度10⁻⁵）但uMRD6不确定，则亦可考虑停药。停药后每3个月监测MRD，每6个月复查，若出现连续两次MRD转阳或临床复发，则重启泽布替尼联合维奈克拉治疗。

研究主要终点为2年PFS率（预设成功标准为≥11例患者实现2年无进展生存），次要终点包括总缓解率（ORR）、完全缓解率（CRR）、疾病特异性生存期（DSS）、总生存期（OS）及安全性。

2020年9月至2022年4月，研究共入组25例初治TP53突变MCL患者，中位年龄68岁（范围29~82岁），男性占76%。患者基线高危特征突出，100%的患者为Ann Arbor Ⅳ期，88%的患者存在骨髓受累，80%的患者存在外周血受累，32%的患者存在胃肠道受累；20%的患者为母细胞样或多形性变异型，52%的患者肿瘤细胞Ki-67指数≥30%，48%的患者合并17p缺失，68%的患者MIPI评分为高危。此外，3例患者为非结节性白血病型MCL，8例患者在治疗前接受了中位8个月（范围3~27个月）的观察等待。

中位随访28.2个月（范围7.2~44.6个月）时，研究顺利达到主要终点，25例患者中18例实现2年无进展生存，2年PFS率达72%（95% CI：56%~92%）。生存数据方面，中位PFS、DSS及OS均未达到，2年OS率为76%（95% CI：61%~95%），2年DSS率高达91%（95% CI：79%~100%）（图1）。

图1. 生存结果 (A) PFS，(B) DSS，(C) OS

肿瘤缓解深度与速度均表现优异，最佳ORR达96%（24/25），CRR高达88%（22/25）。初步分析显示，仅接受2周期泽布替尼联合奥妥珠单抗诱导治疗后（C3D1），ORR已达88%，CRR为68%；5例初始未达CR的患者（4例部分代谢缓解、1例疾病稳定）在加用维奈克拉后，均于C7D1或C13D1成功转换为代谢CR。

MRD清除效果显著，外周血uMRD5率随治疗进程持续提升，C3、C13及治疗结束时（EOT）分别为68%、72%及68%；uMRD6率同样逐步加深，上述三个时间点分别为28%、64%及48%。18例完成24周期治疗的患者均达到CR，其中15例（83.3%）达到CR且MRD阴性（uMRD6或uMRD5）的患者实现停药，11例uMRD6患者在中位5.8个月（范围2.8~28.2个月）的停药随访中均维持缓解（图2）。

图2. 所有患者的疗效结果 (A) MRD灵敏度10⁻⁵，(B) MRD灵敏度10⁻⁶

安全性方面，BOVen方案的不良事件（AE）谱与各药物已知毒性特征一致，整体耐受性良好，无治疗相关死亡发生。最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）为腹泻（64%）、COVID-19感染（56%）、中性粒细胞减少（32%）及输注相关反应（24%）。腹泻以1级为主（56%），多为一过性，经止泻药物、调整给药时间或短暂剂量中断后可控制；中性粒细胞减少≥3级发生率为16%，可通过生长因子支持有效逆转，无发热性中性粒细胞减少发生；仅1例患者（4%）出现≥3级血小板减少，经剂量调整后缓解。

严重不良事件（SAEs）发生率为48%，包括COVID-19感染（6例）、房颤（1例）、无中性粒细胞减少性发热（1例）、肺炎（3例）、皮疹（1例）及肿瘤溶解综合征（TLS，1例）。值得关注的是，经2周期泽布替尼联合奥妥珠单抗进行降负荷治疗后，维奈克拉剂量递增期间未观察到实验室或临床TLS。

专家点评

李文瑜

医学博士，主任医师，硕士生导师

广东省人民医院肿瘤医院淋巴瘤科行政主任
广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会主任委员
广东省基层医药学会淋巴瘤专业委员会主任委员
广东省女医师协会血液学专业委员会副主任委员
广东省医学会肿瘤内科分会副主任委员
广州市血液肿瘤专业委员会副主任委员
广州市抗癌协会淋巴瘤专业委员会常务委员

李文瑜教授：TP53突变MCL患者的治疗始终是临床面临的重大挑战。由于TP53基因功能缺失，肿瘤细胞对化疗药物原发性耐药显著，复发后疾病进展迅速，传统化学免疫治疗方案难以带来实质性生存改善，临床亟需基于发病机制的精准靶向联合方案。

该Ⅱ期研究的28.2个月随访数据为TP53突变MCL的治疗带来了突破性进展，其临床价值体现在多个维度。从疗效来看，2年PFS率达72%、CR率达88%、2年DSS率高达91%，这些数据显著优于传统治疗方案，也优于部分靶向联合方案的历史结果，充分证实了BOVen方案的强效抗肿瘤活性。尤为值得关注的是，2周期诱导治疗后ORR即达88%，实现了快速疾病控制；加用维奈克拉后缓解深度进一步提升，近九成患者达到CR；MRD导向停药后，uMRD6患者可维持长期缓解，有助于减少长期用药的毒性累积和经济负担，提升患者生活质量。

MRD导向的限时治疗策略是该研究的核心创新点，也是最具临床借鉴价值的设计。18例完成24周期治疗的患者全部达到CR，83.3%实现MRD阴性停药，而达到uMRD6 CR的11例患者在停药后中位5.8个月随访中均维持缓解。这一结果表明，对于TP53突变这一高危人群，通过BOVen方案实现深度MRD阴性后，采用限时治疗策略具有可行性。该发现挑战了高危MCL“需长期持续治疗”的传统认知，为患者带来“有限疗程、无治疗缓解”的可能，契合当前肿瘤治疗“精准化、个体化、低毒化”的发展趋势。

从安全性来看，BOVen方案的毒性谱清晰可控，无治疗相关死亡发生。主要不良事件为腹泻、中性粒细胞减少等，多为1~2级，经对症处理后可快速恢复。与传统强化化疗方案相比，该方案无严重骨髓抑制、器官损伤等毒性，且通过“先降负荷再递增”的给药策略，有效规避了TLS风险。这对于高龄、合并基础疾病的TP53突变MCL患者而言，具有重要的临床实践意义，有助于拓展治疗的适用人群。

总体而言，BOVen方案为初治TP53突变MCL患者带来了突破性治疗选择，其28.2个月的随访数据充分证实了方案的临床价值。该方案不仅显著改善了高危患者的生存预后，更通过MRD导向的限时治疗策略，为高危MCL的精准治疗提供了新思路。随着后续研究的不断深入，BOVen方案有望重塑TP53突变MCL的一线治疗格局，推动MCL治疗向“精准化、个体化、治愈导向”迈进。

参考文献

[1]Anita Kumar, Jacob Soumerai, Jeremy S. Abramson, et al. Zanubrutinib, obinutuzumab, and venetoclax for first-line treatment of mantle cell lymphoma with a TP53 mutation. Blood 2025; 145 (5): 497–507.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Alex