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李文瑜教授：当高危特征彼此叠加——BOVen方案治疗TP53突变MCL的28.2个月数据与适用边界

06月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）患者若携带TP53突变，通常被直接划入高危，但临床上很少有人只带一项高危特征。分期偏晚、骨髓与外周血受累、增殖指数升高、17p缺失、预后评分居于高危区间，这些因素常常成组出现；叠加之后，患者对化学免疫治疗的反应更差，中位无进展生存期（PFS）不足1年，长期缺少可靠的治疗路径。分别针对BTK（布鲁顿酪氨酸激酶）与BCL-2这两个靶点的抑制剂联用，因其不依赖p53介导的凋亡通路，被寄望于在这一人群中重新建立疗效。BOVen方案包含奥妥珠单抗、泽布替尼与维奈克拉三种药物，属于典型的三靶去化疗组合，此前的初步结果已显示出活性；而以微小残留病（MRD）状态决定停药与否的安排，则试图在疗效之外再解决长期用药的毒性与耐药问题。本次公布的数据把28.2个月的核心疗效结果与39个月的长期随访合并呈现，使人得以观察这一方案在高危特征叠加时究竟能走到哪一步^[1]。【肿瘤资讯】邀请到李文瑜教授（供职于广东省人民医院）对这组数据作出分析与点评，具体如下。

入组、给药与停药条件在这项Ⅱ期试验中如何设定

研究采用单臂、开放标签设计，在多家中心同步开展，属Ⅱ期试验。入组者须同时满足几项条件：经组织学明确诊断为MCL、既往未接受过针对该病的治疗、检测证实携带TP53突变，且已达到启动治疗的指征；中枢神经系统受累者不予纳入。研究要回答的，是BOVen方案在这一人群中的疗效与安全性表现。

给药顺序的安排有明确意图：先用起效较快、安全性可预期的两药把肿瘤负荷降下来，再引入维奈克拉，从而把肿瘤溶解风险控制在可接受范围。落到具体安排上，一个周期为28天。泽布替尼每日两次、每次160mg，持续口服，起点是C1D1（即第1周期首日）。奥妥珠单抗则经静脉给予，起始剂量1000mg；当绝对淋巴细胞计数超过25×10⁹/L，或最大淋巴结横径达到5cm及以上时，首剂拆成两天完成，首日先给100mg，次日补足900mg；其后于C1D8、C1D15两个时点各给一次，并在第2~8周期的第1天各给药1次。维奈克拉则推迟至第3个周期的首日（C3D1）启动，采用5周递增程序，随后以每日400mg的剂量口服维持。疗程方面，24个周期是所有患者的共同下限；满24周期后，若患者已进入完全缓解（CR），并且外周血与骨髓的微小残留病（MRD）在10⁻⁶灵敏度下持续检不出（即uMRD6），即可终止治疗；若10⁻⁶层面的结论不明确，而10⁻⁵灵敏度下为阴性（uMRD5），亦可考虑停药。停药者按每3个月一次的频率复测MRD、每6个月接受一次全面复查；若MRD连续两次转为阳性，或出现临床复发，则重新启用泽布替尼与维奈克拉。

主要终点定在2年PFS率上，研究预先设定的成功门槛是至少11例患者达到2年无进展。次要终点分布在缓解与生存两侧：前者为总缓解率（ORR）与完全缓解率（CRR），后者包括总生存期（OS）与DSS（疾病特异性生存期），安全性同样纳入评价。

高危特征怎样分布，主要终点是否达成

入组工作自2020年9月启动，于2022年4月收尾，共纳入25例未经治疗的TP53突变MCL患者。若按疾病播散范围来看，这组人群的分期无一例外——全部为Ann Arbor Ⅳ期；受累部位以骨髓最为普遍，占88%，其次是外周血80%，胃肠道也有32%涉及，另有3例属于非结节性白血病型MCL。在此基础上叠加的还有形态学与分子学异常：母细胞样或多形性变异型占20%，Ki-67指数不低于30%者52%，合并17p缺失者48%，MIPI（套细胞淋巴瘤国际预后指数）评分为高危者68%。年龄中位数68岁，跨度29~82岁，男性比例76%。另有8例在正式用药前经历过一段观察等待，中位时长8个月，最短3个月、最长27个月。

中位随访时间为28.2个月，个体范围7.2~44.6个月。至此主要终点已经达成：25例中有18例实现2年无进展生存，对应2年PFS率72%，可信区间56%~92%。中位PFS、DSS与OS三项均未达到；2年时的OS率为76%，可信区间61%~95%，2年DSS率91%，可信区间79%~100%（图1）。

图1. 生存结果 (A) PFS，(B) DSS，(C) OS

缓解的达成既快又深。全程最佳ORR为96%（24/25），CRR为88%（22/25）。把观察点前移可以看得更清楚：在只用过2个周期泽布替尼与奥妥珠单抗、尚未加入维奈克拉的C3D1，ORR已经达到88%，CRR为68%，也就是说，双药阶段已经完成了大部分缓解的获取。维奈克拉的贡献则体现在缓解深度上：初始未达CR的5例中，4例为部分代谢缓解、1例为疾病稳定，加药之后分别在C7D1或C13D1转为代谢CR。

分子学层面的变化并非单调上升。外周血uMRD5率在C3、C13与治疗结束时（EOT）依次为68%、72%、68%；uMRD6率则由28%升至64%，至EOT为48%。末段数值的回落需结合各时点可评估例数来理解，但至少说明分子学缓解不会自动一路加深。停药环节，18例完成24个周期者全部处于CR；其中的15例（占83.3%）因既维持CR、MRD又已转阴（uMRD6，或退一档的uMRD5）而停止用药；11例uMRD6患者的停药随访中位数为5.8个月，范围2.8~28.2个月，期间缓解均得以维持（图2）。

图2. 所有患者的疗效结果 (A) MRD灵敏度10⁻⁵，(B) MRD灵敏度10⁻⁶。

毒性谱未超出三药各自的已知范围，全程无治疗相关死亡。按严重程度分层来看会更清晰。1级事件构成了不良事件的主体，其中腹泻最为突出，1级腹泻占56%，多为一过性，通过止泻药、调整服药时间或短暂中断剂量即可处理。若把各级别合并统计，按TRAEs（治疗相关不良事件）排序，居前的依次是腹泻64%、COVID-19（56%）、中性粒细胞减少32%与输注相关反应24%。3级及以上事件数量有限：中性粒细胞减少占16%，给予生长因子支持后可以纠正，且未发生发热性中性粒细胞减少；血小板减少仅1例（4%），经剂量调整后恢复。

严重不良事件（SAEs）见于48%的患者，具体为COVID-19相关6例、肺炎3例，房颤、无中性粒细胞减少性发热、皮疹与肿瘤溶解综合征（下称TLS）各1例。需要与给药顺序放在一起理解的是：在先用2个周期泽布替尼与奥妥珠单抗降低负荷之后，维奈克拉爬坡阶段没有出现实验室或临床层面的TLS，这与设计时的预期一致。

专家点评

李文瑜

医学博士，主任医师，硕士生导师

广东省人民医院肿瘤医院淋巴瘤科行政主任
广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会主任委员
广东省基层医药学会淋巴瘤专业委员会主任委员
广东省女医师协会血液学专业委员会副主任委员
广东省医学会肿瘤内科分会副主任委员
广州市血液肿瘤专业委员会副主任委员
广州市抗癌协会淋巴瘤专业委员会常务委员

李文瑜教授：把TP53突变称为高危，其实低估了它在临床上的表现方式。真正的困难在于，这一突变很少单独存在：本研究中全部患者已是Ⅳ期，近九成有骨髓受累，一半以上Ki-67达到30%及以上，将近半数同时带有17p缺失。多项高危特征叠加之后，肿瘤的增殖速度、播散范围与耐药程度会互相放大，化学免疫治疗在这种情形下几乎没有回旋余地。因此评价一个新方案，不能只看它在单一高危因素下的表现，而要看它在特征叠加时是否还站得住。

从这个角度看这组数据，结论是比较正面的。2年PFS率72%、CRR为88%、2年DSS率91%，在一组分期与遗传学都处于最不利一端的人群中，这样的水平此前很难做到。缓解到达的时间也值得注意：仅完成2个周期泽布替尼联合奥妥珠单抗时ORR已达88%，说明BTK抑制剂与CD20单抗的组合能够在早期迅速压低负荷，而维奈克拉的作用更多体现在把部分代谢缓解推向完全缓解。两者的分工在这份数据里体现得相当清楚。

以MRD决定停药的安排在本研究中同样得到验证：18例走完全程的患者均处于CR，其中15例满足条件并实际停药，11例uMRD6患者在停药随访期间保持缓解。不过若把注意力放在边界上，有两处需要留心。其一，uMRD6率在治疗结束时为48%，低于第13周期的64%，说明并非所有患者都能把分子学缓解保持到疗程末尾，最终停药的人群实际上是经过筛选的一部分。其二，停药随访的中位时间为5.8个月，最短仅2.8个月，据此判断长期安全性还缺乏足够的观察窗。限时治疗在高危MCL中是可行的，但可行的范围目前只覆盖到能够达到并维持深度缓解的那部分患者。

安全性数据支持这一方案向更广人群延伸，但同样存在边界。整体毒性以1~2级为主，无治疗相关死亡，未见严重骨髓抑制或器官损伤，这对高龄、合并基础疾病者尤为重要。先降负荷再递增的给药顺序在规避肿瘤溶解风险上起到了作用，维奈克拉爬坡期间未见临床或实验室层面的TLS。需要留意的是感染：COVID-19相关事件在严重不良事件中占比最高，提示在免疫功能受损的背景下，感染防控应当与抗肿瘤治疗同步安排，而不是等到事件发生后再处理。

总体而言，这项Ⅱ期研究回答了一个具体问题：当TP53突变与晚期分期、骨髓受累、高增殖指数、17p缺失等因素叠加时，三靶去化疗联合仍能带来可观的缓解率与两年以上的疾病控制，并使部分患者具备停药条件。它没有回答的是更远的问题——停药后的复发风险随时间如何变化，未能达到深度分子学缓解的那部分患者应当采取何种策略，以及不同中心之间MRD判读能否保持一致。这些空白决定了目前更合适的做法，是把该方案作为高危初治患者的可选方案之一，同时把MRD监测纳入常规，而非据此改变整体治疗格局。

参考文献

[1]Anita Kumar, Jacob Soumerai, Jeremy S. Abramson, et al. Zanubrutinib, obinutuzumab, and venetoclax for first-line treatment of mantle cell lymphoma with a TP53 mutation. Blood 2025; 145 (5): 497–507.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Alex